2025年12月22日，中国晚期乳腺癌治疗领域迎来重要进展——德曲妥珠单抗（T-DXd）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，用于治疗既往在转移性疾病阶段经一种或一种以上内分泌治疗进展的，不可切除或转移性激素受体（HR）阳性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0，存在细胞膜染色）成人乳腺癌患者。这是T-DXd在中国获批的又一重要适应症，标志着内分泌难治的HR+/HER2（超）低表达乳腺癌治疗正式进入免化疗时代，进一步扩展了HER2靶向治疗的临床获益边界。
编者按：2025年12月22日，中国晚期乳腺癌治疗领域迎来重要进展——德曲妥珠单抗（T-DXd）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，用于治疗既往在转移性疾病阶段经一种或一种以上内分泌治疗进展的，不可切除或转移性激素受体（HR）阳性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0，存在细胞膜染色）成人乳腺癌患者。这是T-DXd在中国获批的又一重要适应症，标志着内分泌难治的HR+/HER2（超）低表达乳腺癌治疗正式进入免化疗时代，进一步扩展了HER2靶向治疗的临床获益边界。
破局CDK4/6i耐药困境，T-DXd重塑HR+晚期治疗路径
HR+/HER2-是乳腺癌最常见的亚型，约占全部乳腺癌病例的70%[1]。目前，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂（ET+CDK4/6i）是该亚型晚期患者的一线标准治疗方案[2]。然而，当患者在ET+CDK4/6i一线治疗进展后，二线及后续治疗方案的选择变得尤为关键，但现有方案的疗效仍显不足。并且真实世界研究显示，在HR+/HER2-晚期乳腺癌从一线至三线及以上治疗过程中，均有约20%以上的患者发生治疗脱落，提示临床迫切需要探索新的治疗策略。
值得注意的是，在这类传统定义为HER2阴性的患者中，约60%-65%的患者存在HER2低表达[3]，此外还有一部分患者实际可能为HER2超低表达，为临床治疗提供了新的治疗靶点。既往研究表明，传统的抗HER2靶向药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗未能为HER2（超）低表达患者带来显著获益。而抗体偶联药物T-DXd的出现，为这部分患者带来全新可能。T-DXd能够精准靶向HER2肿瘤细胞，其载药DXd具有高细胞膜通透性，DAR高达~8，并通过稳定的特异性可裂解连接子进行连接，能够实现精准的药物递送，同时具有强效抗肿瘤旁观者效应，为抗HER2治疗提供了新型方案。
里程碑+1！DB06研究拓宽抗HER2治疗边界
以T-DXd为代表的抗HER2治疗，正在不断改写治疗格局：DESTINY-Breast 04（DB04）研究取得成功[4]，开创了HER2低表达乳腺癌靶向治疗的新时代；随后公布的DB06研究在DB04基础上再次突破，进一步推进了抗HER2治疗前移，为内分泌难治的HER2低表达患者提供了首个优于传统化疗的靶向治疗选择。并且基于DB06研究的卓越数据，T-DXd成功将获益人群扩展至HER2超低表达人群，为更多人群带来获益。
获得中国NMPA批准，抗HER2治疗里程碑+1
2025年12月22日，中国晚期乳腺癌治疗领域迎来重要进展——T-DXd再次获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，用于治疗既往在转移性疾病阶段经一种或一种以上内分泌治疗进展的，不可切除或转移性HR阳性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0，存在细胞膜染色）成人乳腺癌患者。
T-DXd此次获批主要基于DB06研究[5]，这是一项全球性、随机化、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估相较于研究者选择的化疗方案（TPC，卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇），T-DXd（5.4mg/kg，q3w）治疗内分泌经治的HR+/HER2（超）低表达晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究的主要终点是由盲法独立中心审查（BICR）评估的HR+、HER2低表达人群的无进展生存期（PFS）；关键次要终点包括HER2低表达人群的总生存期（OS），以及意向治疗（ITT，包括HER2低表达和HER2超低表达）人群的PFS和OS。
超越传统化疗，T-DXd治疗线数前移
该研究两组患者基线水平一致，约2/3为二线内分泌经治患者，约10%的患者一线接受CDK4/6i治疗后快速进展。中位随访18.6个月显示，研究已达到主要终点，与TPC组相比，HER2低表达人群中，T-DXd组的BICR-PFS显著改善（13.2个月vs 8.1个月；HR=0.62，95%CI 0.51-0.74；P＜0.001），降低38%的疾病进展或死亡风险[5]。在一线及以上内分泌经治的HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者中，T-DXd能够带来强效、快速、持久缓解，ORR（56.5%vs 32.2%）与DoR（14.1个月vs 8.6个月）均近两倍于化疗，至缓解时间为2.6个月。
△DB06研究HER2低表达人群的PFS分析
扩展靶向治疗边界，HER2超低表达获益一致
探索性分析显示，与HER2低表达人群一致，T-DXd治疗HER2超低表达患者同样能够带来有效的PFS改善（13.2个月vs 8.3个月；HR=0.78，95%CI 0.50-1.21），疾病进展或死亡风险降低22%[5]。
△DB06研究HER2超低表达人群的PFS分析
不同亚组人群，T-DXd带来一致获益
亚组分析显示，不同亚组（包括疾病负荷高低，对照组化疗类型，PI3K/AKT通路、ESR1、BRCA1/2突变状态，一线CDK4/6i+ET进展时间长短，原发/继发内分泌耐药等），HER2（超）低表达患者接受T-DXd治疗，可实现一致PFS获益[5]。
兼顾疗效和安全性
安全性分析方面，T-DXd的安全性数据与既往研究相似，未发现新的安全性信号[5]。T-DXd组和TPC组的中位治疗持续时间分别为11.0个月和5.6个月。经暴露时间调整后，在≥3级TEAEs方面，T-DXd组的每患者年暴露校正发生率（EAIR）EAIR低于卡培他滨组（0.51 vs 0.62）和紫杉类药物组（0.55 vs 0.85）；T-DXd组与剂量减少相关的TEAEs每患者年EAIR低于卡培他滨组（0.22 vs 0.66）和紫杉类药物组（0.29 vs 0.52）。在需特别关注的不良事件方面，T-DXd治疗相关的间质性肺病/肺炎的发生率为11.3%，多为1~2级，≥3级的发生率仅为1.4%。
△DB06研究的暴露校正安全性分析
迈向HR+/HER2（超）低表达晚期乳腺癌临床获益新征程
在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，约60%-65%的患者存在HER2低表达，约20%-25%的患者存在HER2超低表达，仅约10%-15%的患者为HER2无表达。这意味着，高达85%-90%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者有望从新型抗HER2治疗中获益。DB06研究的最新证据，将抗HER2治疗的获益边界拓展至更广泛的人群。
这一突破也促使中国权威专家组制定了《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》[6]，旨在规范HER2低表达和超低表达的检测标准：
- HER2低表达定义为HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH未扩增，结合HER2 IHC评分及ISH检测结果进行识别；
- HER2超低表达定义为IHC 0中≤10%的浸润癌细胞呈现不完整、微弱的细胞膜染色，建议具体报告为HER2 IHC 0(存在细胞膜染色)。
目前，T-DXd已经获得NCCN、ESMO、CSCO、CBCS&CSOBO等国内外权威指南一致推荐，成为一线及以上内分泌经治的HR+/HER2（超）低表达mBC治疗的优选治疗方案。未来，随着更多研究数据的积累，期待T-DXd从后线治疗向一线甚至更早治疗阶段前移，进一步改写乳腺癌的治疗格局。
参考文献
[1].Li C，Li X.Advances in therapy for hormone receptor(HR)-positive，human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-negative advanced breast cancer patients who have experienced progression after treatment with CDK4/6 inhibitors[J].OncoTargets and therapy，2021:2929-2939.
[2].中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南.2025.
[3].Schettini F，Chic N，Brasó-Maristany F，et al.Clinical，pathological，and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer.NPJ Breast Cancer.2021 Jan 4;7(1):1.
[4].Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer[J].New England Journal of Medicine，2022，387(1):9-20.
[5].Bardia A，Hu X，Dent R，et al.Trastuzumab deruxtecan after endocrine therapy in metastatic breast cancer[J].New England Journal of Medicine，2024，391(22):2110-2122.
[6].《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》编写组.乳腺癌HER2检测指南（2024版）[J].中华病理学杂志，2024，53(12):1192-1202.
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