激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌以CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗为核心方案，但其耐药性与骨髓抑制等挑战亟待突破。2025年12月09日，中国国家药品监督管理局（NMPA）基于CULMINATE-1研究阳性结果，正式批准了正大天晴自主研发的全球首款CDK2/4/6抑制剂（CDK2/4/6i）库莫西利胶囊（商标名：赛坦欣?）上市，用于既往内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。基于此，《肿瘤瞭望》特别采访CULMINATE-1研究PI、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授，详细介绍当前HR+晚期乳腺癌的未满足需求，解析CDK2/4/6i解决了哪些临床实践问题，并展望未来中国HR+晚期乳腺癌的发展方向。
编者按：激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌以CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗为核心方案，但其耐药性与骨髓抑制等挑战亟待突破。2025年12月09日，中国国家药品监督管理局（NMPA）基于CULMINATE-1研究阳性结果，正式批准了正大天晴自主研发的全球首款CDK2/4/6抑制剂（CDK2/4/6i）库莫西利胶囊（商标名：赛坦欣®）上市，用于既往内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。基于此，《肿瘤瞭望》特别采访CULMINATE-1研究PI、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授，详细介绍当前HR+晚期乳腺癌的未满足需求，解析CDK2/4/6i解决了哪些临床实践问题，并展望未来中国HR+晚期乳腺癌的发展方向。
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《肿瘤瞭望》：对于晚期HR+乳腺癌而言，CDK4/6i已是常见的治疗选择。首先请您谈谈CDK4/6i的临床应用现状及挑战？
张清媛教授：HR+乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，其最常见的治疗手段之一是内分泌治疗，但约有20%~30%的患者在治疗之初即存在原发耐药，另有约30%~40%患者会发生继发耐药，这是临床必须要面对的问题之一[1，2]。在晚期HR+乳腺癌中，指南明确建议，对于不伴内脏危象的患者应该优先选择CDK4/6i联合内分泌治疗[3]。如今，国内外指南均将CDK4/6i作为晚期HR+乳腺癌的标准优选治疗方案，从一线到二线及以上均有相关推荐。
现有循证医学证据显示，在内分泌经治的HR+乳腺癌中，哌柏西利[4]、阿贝西利[5]、瑞波西利[6]、达尔西利[7]等的中位无进展生存期（PFS）为9.5个月~16.9个月，较内分泌治疗降低疾病了进展或死亡风险（HR 0.42~0.57），客观缓解率（ORR）为19%~35%，意味着超过2/3的患者无法通过CDK4/6i治疗取得缓解，有超过一半的患者在一年半以内因内分泌耐药进展。因此，克服CDK4/6i耐药是临床不得不面对的重要问题。在安全性方面，哌柏西利、瑞波西利、达尔西利等CDK4/6i血液学毒性较高，甚至接近100%，其中≥3级中性粒细胞减少症的发生率约为60%~80%[4，6，7]，影响了患者正常治疗，且增加了患者感染风险和升白药物的应用负担。
由此可见，CDK4/6i在HR+晚期乳腺癌的治疗中具有重要的地位，但其耐药问题、骨髓抑制问题是我们需要面临的严峻挑战。在此类耐药人群中，进一步开发兼具CDK4/6i优势，且不易耐药、更加安全的创新药物是一项巨大的临床需求。
02
《肿瘤瞭望》：12月09日，由我国自主研发的全球首款CDK2/4/6i库莫西利获得NMPA批准上市。从机制而言，CDK2/4/6i与CDK4/6i有哪些异同？您如何评价此款创新药物？
张清媛教授：非常恭喜库莫西利的成功上市，这是我国民族企业正大天晴自主研发的全球首款的CDK2/4/6i。它率先在我国上市，成功验证了从CDK4/6i到CDK2/4/6i的药物研发途径，不仅为临床带来了全新的治疗选择，也为后续药物研发树立了标杆。
库莫西利获批上市
从药物的结构及机制方面而言，CDK2/4/6i库莫西利在传统的CDK4/6i结构基础上进行了全面优化，其异丙基吲哚母核增强与靶蛋白结合作用，具有更高的CDK4选择性。在同等实验条件下，库莫西利对CDK6的半数抑制浓度（IC50）与对CDK4的半数抑制浓度（IC50）之比为1.4（IC50 ratio:CDK6/CDK4为1.4），高于哌柏西利的0.2和阿贝西利的1.2[8]。对于乳腺癌细胞而言，其G1期主要由CDK4驱动，而CDK6则主要存在于骨髓细胞中。库莫西利与传统CDK4/6i相比，在保持高CDK4抑制的基础上，降低了对CDK6的选择性，因此可在保持强效抗肿瘤效果的同时，降低骨髓抑制的发生。
库莫西利独特的分子结构创新可以使之与CDK2的铰链区形成双氢键，稳定发挥CDK2抑制作用，这是传统CDK4/6i所不具备的独特优势。一方面，CDK2相当于细胞周期调控中从G1期到S期转变的“最终确认键”，在CDK4/6下游通过Rb-2F轴增强E2F的功能，确保条件合适后再进入细胞复制阶段。另一方面，CDK2异常激活还是CDK4/6i耐药的重要机制之一。库莫西利独特的CDK2抑制剂机制，不仅能够协同CDK4抑制机制增强抗肿瘤效果，还能将进一步克服传统CDK4/6i的耐药问题，为临床提供全新机制的治疗选择，也是对耐药的良好解决策略。
在我看来，CDK2/4/6i库莫西利是一款从机制到临床全面的优化的创新药物，在保持传统CDK4/6i核心机制的基础上，很大程度上弱化了耐药的发生和骨髓抑制的风险，代表了我国创新研发的世界前沿水平。
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《肿瘤瞭望》：库莫西利此项适应症的获批基于CULMINATE-1研究。作为该研究的PI之一，请您谈谈CDK2/4/6i的临床表现如何？与传统的CDK4/6i临床表现有哪些不同？
张清媛教授：CULMINATE-1研究由江泽飞教授、殷咏梅教授共同牵头，我们作为参研中心也入组了许多患者。在我看来，库莫西利是一款非常优秀的药物，具有高效、低毒的特点。在疗效方面，库莫西利于前述已上市的CDK4/6i相比毫不逊色、甚至更具优势。无论在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗还是二线治疗的临床研究中，库莫西利联合氟维司群均较对照组具有良好的疗效改善作用。
在CULMINATE-1研究中，中位随访13.77个月显示，库莫西利联合氟维司群组较氟维司群单药组显著延长mPFS，为16.62个月vs 7.46个月，疾病进展或死亡风险降低64%（HR=0.36，P＜0.0001），在数值方面与传统CDK4/6i的临床研究相比，非常具有优势获益的趋势。另外，在确认的ORR方面，库莫西利联合氟维司群组较氟维司群组显著提升，为40.21%vs 12.12%（P<0.0001），这也是基于CDK机制治疗下ORR首度超过40%，是当前该领域最佳的ORR。
CULMINATE-1研究PFS
在安全性方面，库莫西利联合氟维司群组治疗期间不良事件（TEAE）多为1-2级，主要的≥3级TEAE为中性粒细胞降低，发生率仅为24.74%，贫血（10.82%）、腹泻（7.22%）发生率较低，未见因不良事件导致的治疗终止。库莫西利较传统CDK4/6i大幅度降低了骨髓抑制风险，验证了其机制优势[9]。
安全性表现
04
《肿瘤瞭望》：如今，晚期HR+乳腺癌正式开启了CDK2/4/6i的治疗时代，结合CDK4/6i的研发历史，您对未来CDK2/4/6i的发展有怎样的期待？
张清媛教授：从传统的CDK4/6i的研发历程看，近十年来取得了非常显著的进步，成就了在HR+晚期乳腺的标准治疗地位，并在早期HR+乳腺癌治疗领域也占据了一席之地。如今，新型CDK2/4/6i库莫西利的上市，标志着我们进入了更精准的CDK抑制剂时代，有很大希望进入我们的指南作为标准治疗推荐，成为内分泌治疗领域重要的靶向药物，成为未来的优选方案。
在库莫西利基于CULMINATE-1研究获得NMPA批准上市之际，其在HR+晚期乳腺癌一线治疗的CULMINATE-2研究显示库莫西利+氟维司群vs氟维司群显著延长了mPFS，为未达到vs 20.2个月[10]。我相信此项适应症也将很快获得批准，非常令人期待。
作为中国首创的CDK2/4/6i，库莫西利率先在国内上市，受到了全球的广泛关注，在针对CDK2靶点的开发中占据了领头羊的地位。未来，期待其能够像其他跨国药企的CDK4/6i一样，通过国际多中心研究走向全球，彰显中国创新力量。总之，库莫西利不仅是一个药物，更是中国新药研发的里程碑。我相信，随着证据积累，CDK2/4/6i将重塑乳腺癌治疗格局，让更多HR+乳腺癌患者受益。
参考文献
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[6]Slamon DJ，Neven P，Chia S，et al.Ribociclib plus fulvestrant for postmenopausal women with hormone receptor-positive，human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer in the phase III randomized MONALEESA-3 trial:updated overall survival[J].Ann Oncol.2021;32(8):1015-1024.doi:10.1016/j.annonc.2021.05.353
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[10]Erwei.Song，Yinyong.Yin，Jianli.Zhao，et al.Culmerciclib Plus Fulvestrant as First-Line Treatment for HR+/HER2-Advanced Breast Cancer:A Phase 3 Trial(CULMINATE-2).ESMO 2025：LBA25.
张清媛教授
主任医师、二级教授、博士生导师
肿瘤学国家重点专科带头人
国家百千万人才工程入选者
国家突出贡献中青年专家
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
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