HR+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）是临床最常见的乳腺癌转移亚型，其一线治疗已形成内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂（ET+CDK4/6i）的标准方案，但患者进展后长期面临疗效有限、治疗脱落率高、人群误判等多重诊疗困局。

 

DESTINY-Breast06（DB06）研究的问世，不仅为HR+/HER2(超)低表达mBC患者带来突破性治疗选择，更推动了HER2靶向治疗边界的拓展。针对该领域的核心诊疗问题，江苏省人民医院殷咏梅教授结合DB06研究成果展开深度解读，为临床实践提供关键指导。

 

殷咏梅教授：HR+/HER2-mBC是乳腺癌中最常见的亚型，占比约60%-70%，其中包含20%-25%的HER2超低表达人群（IHC 1+或IHC 2+/FISH-）^[1]。ET+CDK4/6i作为此类患者的一线标准方案，虽能显著改善初始无进展生存期（PFS），但多数患者终将出现疾病进展^[2]，且后续诊疗陷入三大核心困境：

 

 

一线ET+CDK4/6i进展后，患者后续治疗选择的疗效普遍不理想。二线及以上内分泌联合或单药靶向治疗（如mTOR抑制剂、PI3Kα抑制剂等）的中位PFS仅为2-6个月^[3]，这源于肿瘤经一线治疗后形成的多重耐药机制，比如CDK4/6i相关的RB通路异常、内分泌治疗相关的ESR1突变，同时肿瘤异质性进一步增强，单一靶点药物难以覆盖所有恶性克隆，导致治疗响应率持续走低^[4]。

 

即便是二线及以上常用的化疗方案，疗效也不尽如人意，既往CDK4/6i经治患者接受单药化疗的mPFS仅4-8个月，且无法实现总生存期（OS）的显著延长。化疗药物的细胞毒性缺乏肿瘤特异性，严重不良反应会限制剂量提升和疗程延续，进一步削弱疗效，三线及以上治疗甚至出现“治疗即进展”情况，患者生存预后不理想。而当前临床中，针对HR+/HER2（超）低表达人群的有效治疗方案多集中于后线，缺乏能前移至二线的优质选择，导致患者在一线进展后未能及时获得高效治疗，加速了疾病恶化进程。

 

 

真实世界临床实践中，HR+/HER2-mBC患者从一线治疗进展至三线及以上时，近50%的患者会因疗效不佳或不良反应无法耐受而被迫中断治疗，失去接受下一线积极治疗的机会，形成“治疗中断-疾病快速进展-预后恶化”的恶性循环。

 

从不良反应来看，化疗易引发骨髓抑制、胃肠道反应、神经毒性等严重症状，老年或体能状态较差的患者往往难以耐受；内分泌联合靶向治疗则可能导致代谢异常、关节痛、口腔炎等长期困扰。此外，一线治疗后肿瘤的耐药倾向会降低患者对后续治疗的信心，若初期未观察到明显疗效，患者易产生放弃念头，叠加经济与心理压力，最终导致高治疗脱落率，也限制了新型药物的临床价值发挥。

 

 

HER2表达本质是连续变量，但传统检测体系侧重区分“阳性”与“阴性”，对“超低表达”的重视程度不足，且不同机构的免疫组化（IHC）染色质控、结果判读标准不统一，部分机构对IHC1+的判读过于保守，导致约20%-25%的HER2超低表达患者被误归为HER2 0表达。

 

在T-DXd获批HER2超低表达适应症前，这类患者与真正的HER2 0表达患者治疗方案无差异，均依赖内分泌治疗或化疗，错失靶向治疗机会，而基层医疗机构检测能力不足则进一步加剧了这一问题。随着T-DXd的临床应用，两类人群的治疗结局已出现分化，误判带来的治疗错失会拉大生存差距。

 

殷咏梅教授：DB06是全球首个针对HR+/HER2(超)低表达、经≥1线内分泌治疗mBC患者的Ⅲ期临床研究，其高质量循证证据不仅证实了T-DXd的显著疗效与可控安全性，更成功支撑其HER2超低表达适应症获批，为该类患者打破诊疗困局。T-DXd的独特优势源于其高药物抗体比（DAR=8）与旁观者效应，可精准杀伤HER2阳性肿瘤细胞并波及邻近病灶，为拓展治疗边界奠定了机制基础^[5]。具体的治疗转机与临床价值可从两方面剖析：

 

 

DB06研究^[6]中位随访18.6个月，针对≥1线内分泌经治的HR+/HER2(超)低表达mBC患者，T-DXd在HER2低表达队列的mPFS达13.2个月，较化疗组的8.1个月延长5.1个月，疾病进展或死亡风险降低38%（HR=0.62，95%CI 0.52-0.75，P<0.001），且中位治疗持续时间达11.0个月，是化疗组（5.6个月）的近2倍。

 

图1.DESTINY-Breast06研究PFS数据

 

在疗效深度与持久性上，T-DXd同样表现优异：HER2低表达人群的客观缓解率（ORR）为56.5%，远超化疗组的32.2%，其中2.5%的患者实现完全缓解（CR），而化疗组无CR病例；中位缓解持续时间（DoR）为14.1个月，较化疗组的8.6个月延长64%。

 

表1.根据盲态独立中心评估的抗肿瘤活性（所有人群）

 

值得关注的是，在探索性分析的HER2超低表达（IHC 0伴膜染色）亚组中，T-DXd的mPFS同样达到13.2个月，ORR高达61.8%，与HER2低表达人群获益一致，证实了药物对全谱HER2(超)低表达人群的疗效普适性。

 

图3.DESTINY-Breast06研究HER2超低表达亚组PFS数据

 

 

尽管T-DXd组≥3级治疗相关不良事件（TEAE）发生率为52.8%，略高于化疗组的44.4%，但结合其更长的治疗时长，经暴露时间调整后，T-DXd的≥3级TEAE每患者年发生率（EAIR）低于化疗（0.51 vs 0.62），且剂量减少相关TEAE的EAIR显著更低（0.22 vs 0.66）。

 

T-DXd的主要不良反应为恶心（65.9%，≥3级仅1.6%）、疲劳（46.8%）等1-2级可管理症状，而化疗组则以手足综合征（32.4%，≥3级6.7%）、中性粒细胞减少（27.6%，≥3级16.5%）为主，对生活质量干扰更大。此外，T-DXd相关间质肺病（ILD）发生率为11.3%，98%为1-2级，经规范监测与干预可有效管控，心脏安全性也表现良好，无心力衰竭病例报告。

 

表2.最常见的药物相关不良事件（安全性人群）

 

 

DB06亚组分析显示，T-DXd的获益可覆盖85%-90%的HR+/HER2-mBC患者。无论患者为IHC1+还是IHC2+/ISH-亚型，均能从中获益，其中IHC2+/ISH-人群疾病进展风险降幅达57%（HR=0.43）；无论既往接受1线还是≥2线内分泌治疗、存在原发性或继发性内分泌耐药，T-DXd均能带来PFS获益，1线内分泌经治人群风险降低55%（HR=0.45）；即便是既往接受CDK4/6i（占比90.4%）、合并肝转移（占比67%以上）、携带PI3Kα/AKT通路、ESR1、BRCA1/2等基因突变的高危人群，T-DXd的PFS获益趋势也保持一致。

 

 

1.突破疗效瓶颈，实现高质量生存：T-DXd将一线进展后患者的mPFS提升至13.2个月，远超传统后线治疗，且12个月OS率达87.6%，显著高于化疗组的81.7%，实现“延长生存+保障质量”的双重目标。目前T-DXd已成为国内外权威指南一致推荐，成为的≥1线内分泌经治HR+/HER2(超)低表达mBC的首选治疗治疗^[7]。

 

2.填补治疗空白，拓展靶向人群：HR+/HER2-mBC中20%-25%的HER2超低表达患者，既往长期无专属靶向方案，T-DXd适应症的获批，首次为其提供针对性抗HER2治疗，实现了靶向人群的精准拓展。

 

3.打破传统认知，开启HER2全谱靶向时代：DB06首次通过Ⅲ期研究证实，HER2超低表达人群可从T-DXd治疗中获得与低表达人群相当的获益，颠覆了“HER2阴性即无靶向机会”的认知，推动乳腺癌HER2表达分型进入“全谱获益”新阶段。

 

 

 

医生需向患者明确HER2表达的连续性，区分“HER2低/超低表达”与“HER2零表达”的本质差异，重点厘清IHC 0（无膜染色）与IHC 0伴膜染色（HER2超低表达）的诊断标准，纠正“HER2阴性即无靶向机会”的认知。同时引导患者重视病理检测的精准性，主动配合完善HER2全谱表达评估，避免因检测局限错失治疗机会。

 

医生要将HER2表达结果与治疗方案直接关联，让患者理解不同分型的治疗差异；同时强调一线ET+CDK4/6i进展后需尽早复查HER2表达，明确该阶段是启动T-DXd治疗的关键时机，且T-DXd可在化疗前使用，实现治疗线数前移，帮助患者建立“进展即评估”的诊疗意识。

 

 

医生需客观向患者传递T-DXd的获益数据与潜在风险，缓解其治疗抉择的焦虑；同时强调T-DXd的权威指南地位，结合患者个体病情（如基因突变、转移部位）制定个性化方案，最终帮助患者实现科学、精准的治疗决策。

 

规范安全性管理，提升治疗依从性

 

治疗前需向患者告知T-DXd的治疗周期与不良反应特点，重点普及ILD的早期识别症状（干咳、胸闷）及定期影像学监测的必要性，同时提供恶心、疲劳等常见不良反应的应对方案，降低患者因恐惧副作用中断治疗的概率。结合暴露调整后T-DXd的安全性优势数据，强化患者对治疗耐受性的信心。

 

参考文献

 

[1]Mouabbi JA，Singareeka Raghavendra A，et al.Survival Outcomes in Patients With Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer With Low or No ERBB2 Expression Treated With Targeted Therapies Plus Endocrine Therapy.JAMA Netw Open.2023;6(5):e2313017.

 

[2]Jhaveri K，MarméF，et al.Current and emerging treatment approaches for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer.Cancer Treat Rev.2024;123:102670.

 

[3]Burstein HJ，Somerfield MR，et al.Endocrine Treatment and Targeted Therapy for Hormone Receptor-Positive，Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer:ASCO Guideline Update.J Clin Oncol.2021 Dec 10;39(35):3959-3977.

 

[4]Lloyd MR，Spring LM，Bardia A，Wander SA.Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Blockade in Advanced Hormone Receptor-positive，HER2-negative Breast Cancer and Emerging Therapeutic Opportunities.Clin Cancer Res.2022;28(5):821-830.

 

[5]Doi，Toshihiko et al.Safety，pharmacokinetics，and antitumour activity of trastuzumab deruxtecan(DS-8201)，a HER2-targeting antibody–drug conjugate，in patients with advanced breast and gastric or gastro-oesophageal tumours:a phase 1 dose-escalation study.The Lancet Oncology，Volume 18，Issue 11，1512-1522

 

[6]Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physician’s choice of chemotherapy(TPC)in patients(pts)with hormone receptor-positive(HR+)，human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer(mBC)with prior endocrine therapy(ET):Primary results from DESTINY-Breast06(DB-06).Journal of Clinical Oncology.2024;LBA1000.

 

[7]乳腺癌美国NCCN指南（2025.V5版）.