新型抗体偶联药物（ADC）的问世重塑了HER2相关乳腺癌的治疗格局，凭借独特的药物结构与作用机制，不仅在HER2阳性患者中展现卓越疗效，更突破传统靶向治疗局限，为HER2低表达人群带来新希望。近期发表于《Medicine》的一项系统综述与荟萃分析，整合7项高质量研究、2995例患者数据，全面验证了新型ADC药物的长期与短期疗效，同时明确了其安全性特征及适用人群范围，为临床决策提供了坚实的循证医学依据。
编者按：新型抗体偶联药物（ADC）的问世重塑了HER2相关乳腺癌的治疗格局，凭借独特的药物结构与作用机制，不仅在HER2阳性患者中展现卓越疗效，更突破传统靶向治疗局限，为HER2低表达人群带来新希望。近期发表于《Medicine》的一项系统综述与荟萃分析，整合7项高质量研究、2995例患者数据，全面验证了新型ADC药物的长期与短期疗效，同时明确了其安全性特征及适用人群范围，为临床决策提供了坚实的循证医学依据。
一、研究背景与目的
T-DXd是一种新型HER2靶向ADC，由抗HER2抗体（trastuzumab）、可切割肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂（DXd）组成。其在HER2阳性乳腺癌中显示出显著疗效，并已在HER2低表达人群中展现出潜力。本研究旨在系统评估T-DXd在HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌中的疗效与安全性。
二、研究方法
研究团队系统检索PubMed、Web of Science和Embase数据库，纳入截至2024年12月30日发表的相关研究。纳入研究类型包括随机对照试验（RCT）和单臂试验。主要结局指标包括中位无进展生存期（mPFS）、中位总生存期（mOS）、客观缓解率（ORR）及不良事件发生率。使用Stata 14.0进行荟萃分析，异质性评估采用I²统计量，并根据异质性选择固定或随机效应模型。
三、研究结果
1.纳入研究基本特征
共纳入7项研究（含4项RCT和3项单臂试验），总计2995名患者。RCT中包括DESTINY-Breast02、03、04、06等关键研究，涵盖HER2阳性和HER2低表达人群。
表1荟萃分析中纳入的研究的一般特征。
2.疗效分析
1）显著延长生存期：T-DXd组的中位无进展生存期（mPFS）显著优于对照组（HR=0.43；95%CI:0.31--0.62；P<0.05）。总生存期（mOS）同样获得显著延长（HR=0.72；95%CI:0.64--0.82；P<0.05），证实了该药物带来的持久生存获益。
图1RCT试验中mPFS的森林图。RCT=随机对照试验。
图2 RCT试验中mOS的森林图。mOS=中位总生存期，RCT=随机对照试验。
2）高客观缓解率：T-DXd组的客观缓解率（ORR）显著高于对照组（RR=2.31；95%CI:1.88--2.85；P<0.05）。在单臂试验中，ORR范围达37.5%至70.6%，显示了其强大的肿瘤缩退能力。
图3 RCT试验中ORR的森林图。
图4单臂试验中ORR的森林图。
3.安全性分析
T-DXd的整体安全性特征与既往研究一致，以消化系统和血液学事件为主，多为低级别且临床可控。
1）常见不良事件：最常报告的不良事件为恶心（53.33%）、疲劳（36.92%）、呕吐、贫血、脱发及便秘。这些反应可通过标准的支持治疗进行有效管理。
2）≥3级不良事件：严重不良事件（≥3级）发生率较低，其中最常见的是中性粒细胞减少（13.07%）和贫血（7.05%），临床中可通过监测血象予以管理。
3）间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎：作为需要特别关注的不良事件，本分析中ILD的总发生率为7.14%，其中≥3级事件发生率仅为0.92%。这提示在临床应用中，通过基线筛查与治疗期间的主动监测，可以有效识别并及时处理绝大多数ILD/非感染性肺炎事件，保障患者治疗安全。
4.亚组分析
1）不论激素受体状态、是否存在脑转移、内脏转移或既往治疗线数，T-DXd组的mPFS均显著优于对照组。
图6 mPFS的亚组分析。
2）HER2阳性人群在mPFS、mOS和ORR方面的获益更为显著且异质性更低，提示HER2高表达是更明确的治疗靶点。
图7不同HER2表达状态的亚组分析。
四、讨论与机制解读
T-DXd在HER2阳性和HER2低表达人群中均展现出显著的疗效优势，尤其在高表达人群中更为突出。其作用机制依赖于HER2靶点的表达与结合，因此HER2表达的稳定性对疗效至关重要。
研究也提示，HER2表达下调或丢失可能是获得性耐药的重要机制之一，HER2基因突变（如V597M、P593R）也可能导致药物结合障碍。为应对此类耐药，联合使用靶向不同抗原（如TROP2）但携带相同载荷的ADC（如Dato-DXd）是一种有前景的策略。
五、讨论与展望
T-DXd在HER2阳性和HER2低表达人群中均展现出卓越且一致的疗效优势，为晚期乳腺癌患者提供了新的高效治疗选择。其成功不仅在于疗效的提升，更在于重新定义了HER2靶向治疗的边界。未来，随着临床经验的积累，通过对不良反应的规范化管理，T-DXd的治疗窗有望进一步拓宽。同时，针对耐药机制的探索及联合治疗方案的开发，将进一步推动HER2相关乳腺癌治疗的精准化发展，惠及更多患者。
参考文献：
Mu Y，Li J，Fan Y，Pei X.Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan for metastatic HER2+and HER2-low breast cancer:A systematic review and meta-analysis.Medicine(Baltimore).2025 Nov 14;104(46):e45936.doi:10.1097/MD.0000000000045936.PMID:41239655;PMCID:PMC12622611.
材料编码：CN-20260312-00002
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