近期，天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授团队的一篇系统综述《Recent advances in systemic treatment for HER2-negative breast cancer with brain metastases》于国际知名学术期刊《Critical Reviews in Oncology/Hematology》正式发表。该研究聚焦HER2阴性乳腺癌脑转移及软脑膜转移这一临床“极寒之地”，全面梳理了新型系统治疗的作用机制、循证医学证据、适用人群与疗效边界。
近期，天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授团队的一篇系统综述《Recent advances in systemic treatment for HER2-negative breast cancer with brain metastases》于国际知名学术期刊《Critical Reviews in Oncology/Hematology》正式发表。该研究聚焦HER2阴性乳腺癌脑转移及软脑膜转移这一临床“极寒之地”，全面梳理了新型系统治疗的作用机制、循证医学证据、适用人群与疗效边界。
图1.研究发表于《Critical Reviews in Oncology/Hematology》
肿瘤瞭望特邀郝春芳教授进行专访，围绕HER2阴性乳腺癌脑转移的治疗现状、ADC药物的突破性进展、不同亚型患者的个体化治疗策略及未来研究方向，分享了其团队的研究成果与深度临床见解。
郝春芳教授：乳腺癌脑转移始终是晚期乳腺癌治疗中极具挑战的转移部位，也是临床未满足需求最为突出的领域之一。目前HER2阳性乳腺癌脑转移已经形成了成熟的治疗方案与完善的药物体系，不断有新的研究结果更新临床实践；但与之形成鲜明治疗鸿沟的是，HER2阴性乳腺癌脑转移，包括脑实质转移与软脑膜转移，在全球范围内仍无公认的标准化治疗方案，临床诊疗长期处于无规范可依的困境，这是我们聚焦这一患者群体最核心的前提。
从临床现实来看，目前HER2阴性乳腺癌脑转移的临床管理仍以传统化疗为基础，联合放疗等局部治疗手段。但受血脑屏障（BBB）的限制，绝大多数常规化疗药物的颅内疗效并不理想，患者确诊脑转移后的中位生存期（OS）普遍不足1年。即使配合手术、放疗等局部治疗，也仅能带来有限的生存获益（约10-11个月），且难以有效控制全身疾病的进展。尤其是最难治的软脑膜转移，即便接受多模式综合治疗，患者中位生存期依然极短。
令人欣慰的是，近年来我们在该领域看到了突破性希望。包括细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂、抗体偶联药物（ADC）、免疫检查点抑制剂（ICI）、PARP抑制剂以及新型鞘内治疗等新兴疗法，在多项研究中陆续展现出初步的颅内抗肿瘤活性。为了将这些相对分散的数据系统化，我们团队开展了这项系统综述，旨在全面梳理新型系统治疗的作用机制与临床证据，明确疗效边界与未来方向。这不仅能为当前的临床诊疗提供可落地的决策依据，也能为后续的新药研发与临床试验设计提供循证支撑。
郝春芳教授：ADC药物无疑是近年来实体瘤治疗领域突破最为显著的方向之一，在乳腺癌领域更是实现了跨越式发展，其中，靶向HER2的T-DXd与靶向TROP2的Dato-DXd，均在HER2阴性乳腺癌脑转移治疗中展现出突破性的颅内抗肿瘤活性，深刻改写了现有的治疗格局。
T-DXd：其颅内活性覆盖了稳定性脑转移、活动性脑转移及脑膜转移全场景。在DESTINY-Breast04Ⅲ期临床研究[1]中，针对伴有脑转移的HER2低表达晚期乳腺癌患者，T-DXd治疗的颅内客观缓解率（CNS-ORR）达到25%（化疗对照组为0），其中16.7%的患者实现了颅内病灶的完全缓解（CR）。患者中位颅内无进展生存期（PFS）达9.7个月，中位OS达16.7个月。在DEBBRAHⅡ期研究[2，3]的活动性脑转移队列中，T-DXd在未经治疗的无症状患者中实现了50%的CNS-ORR；在局部治疗后进展的患者中，CNS-ORR也达到了33.3%，中位缓解持续时间（DoR）达7.2个月。此外，在LMD队列中，T-DXd治疗后的中位OS超过1年（13.3个月），中位PFS达8.9个月，71.4%的患者实现了超过24周的长期疾病稳定（SD）。
Dato-DXd：作为靶向TROP-2的ADC，在HR+/HER2-、三阴性乳腺癌（TNBC）两大核心亚型，以及脑转移、脑膜转移人群中，均积累了相关的医学循证证据。TROPION-Breast01Ⅲ期研究[4]显示，在伴有稳定性脑转移的HR+/HER2-晚期患者中，Dato-DXd组的中位PFS较化疗组有显著延长趋势（5.6个月vs 4.4个月），且安全性更优，三级以上治疗相关不良事件发生率仅21%。对于更棘手的TNBC活动性脑转移患者，TUXEDO-2Ⅱ期研究[5]证实Dato-DXd的CNS-ORR达37.5%，且整体耐受性良好。在DATO-Base研究[6]的脑膜转移队列中，患者应答率达到30%，中位颅内PFS达4.1个月。特别值得一提的是，该研究中有7例患者基线存在神经症状，治疗后有5例得到了显著改善。
整体而言，这两款ADC药物凭借优化的血脑屏障穿透能力和特异性细胞毒性，打破了传统化疗的疗效瓶颈，填补了HER2阴性乳腺癌脑转移领域的长期治疗空白。
郝春芳教授：软脑膜转移确实是晚期乳腺癌中最难治、预后最差的部位。癌细胞浸润至软脑膜及蛛网膜下腔，并在脑脊液中广泛播散，常引发头痛、脑膜刺激征、脑神经麻痹等复杂的神经系统症状。最大的痛点在于，全身性治疗药物难以有效穿透血脑脊液屏障，导致患者即便接受多模式治疗，中位生存期也往往不足5个月。
新型ADC药物的出现，为打破这一绝境提供了实质性的证据。正如前文所述，Dato-DXd在HER2阴性脑膜转移患者中实现了高达30%的ORR，这在传统治疗时代是很难想象的。T-DXd同样在HER2低表达合并脑膜转移的患者中展现了持久的疾病控制能力，将中位OS延长至13.3个月，大幅跨越了既往不足5个月的生存瓶颈。
这些数据不仅让软脑膜转移从“无药可治”走向“有药可用”，也革新了我们的诊疗理念：早诊断、早干预至关重要。我们应力争在患者出现不可逆的神经症状前明确诊断，并通过局部治疗（如鞘内注射）与高穿透性ADC药物的联合应用，最大化控制病灶、延长生存期，并切实改善患者的生活质量。
郝春芳教授：在临床实践中，对于HER2阴性乳腺癌脑转移患者，我们必须基于患者的分子亚型、疾病活动性、既往治疗史等核心因素，制定全程个体化的治疗策略，才能最大化患者的治疗获益。
HR+/HER2-亚型：对于稳定性或无症状活动性脑转移，标准模式首选局部治疗，随后序贯颅内相容性好的靶向药物，如CDK4/6抑制剂。若伴有ESR1突变，推荐优先使用具有高血脑屏障穿透性的选择性雌激素受体降解剂（SERD）。对于疾病进展迅速或神经功能恶化的患者（含HER2低表达），应及时转换为T-DXd等高效ADC药物。
TNBC：治疗挑战更为严峻。在局部治疗优先的基础上，推荐尽早考虑ADC药物（如Dato-DXd或戈沙妥珠单抗SG）；PD-L1表达阳性或具有高肿瘤突变负荷（TMB），免疫检查点抑制剂联合化疗也是重要选项。近期，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授与胡夕春教授团队在国际顶级肿瘤学期刊《Journal of Clinical Oncology》发表了重磅ABC研究成果。该研究证实，对于TNBC脑转移患者，采用免疫治疗（IO）联合贝伐珠单抗及铂类的“三联方案”可有效提升颅内病灶控制效果，为TNBC脑转移患者提供更具临床价值的治疗选择与生存获益可能。
结合当前的治疗痛点与全球临床研究进展，未来HER2阴性乳腺癌脑转移及脑膜转移领域的突破，将深度聚焦于精准治疗的深化与药物递送技术的革新，主要有三大核心方向值得重点关注。
第一，新型药物研发与工程化优化：除了进一步优化ADC药物的血脑屏障穿透力与连接子稳定性，探索HER3等在脑转移病灶中异常高表达的新靶点也是关键。双特异性抗体、双抗型ADC以及国内原创性ADC的研发进展备受期待。
第二，生物标志物的深度探索：未来的研究需重点依托基因组学、转录组学等多组学数据，精准筛选对免疫治疗、新型靶向药物敏感的获益人群，明确不同药物的疗效预测标志物，让治疗更具精准性。同时，通过实时药理基因组学监测，应对肿瘤的高度异质性，实现对患者治疗反应的动态评估与方案调整，也是实现精准治疗的重要方向。
第三，治疗策略的联合优化：基于患者的分子亚型、疾病特征，构建体系化、规范化的诊疗路径，推动局部治疗与新型系统治疗的深度融合，探索机制驱动的联合治疗策略，例如ADC药物联合免疫调控治疗等，最终推动脑转移与脑膜转移的治疗，从姑息性治疗向潜在治愈性干预迈进，真正改善这部分患者的长期生存结局。
▌参考文献：
[1]Tsurutani J，Yamashita W，et al.Subgroup analysis of patients(pts)with HER2-low metastatic breast cancer(mBC)with brain metastases(BMs)at baseline from DESTINY-Breast04，a randomized phase III study of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs treatment of physician’s choice(TPC)[J].Annals of Oncology，2023，34(Suppl 2):S342–S343.
[2]Vaz Batista M，et al.Trastuzumab deruxtecan in patients with previously treated HER2-low advanced breast cancer and active brain metastases:the DEBBRAH trial[J].ESMO Open，2024，9:103699.
[3]Vaz Batista M，et al.The DEBBRAH trial:Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive and HER2-low breast cancer patients with leptomeningeal carcinomatosis[J].Medicine，2025，6:100502.
[4]Bardia A，et al.Abstract GS02-01:Randomized phase 3 study of datopotamab deruxtecan vs chemotherapy for patients with previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative breast cancer:results from TROPION-Breast01[J].Cancer Research，2024，84:GS02-01.
[5]Bartsch R，et al.187P Stage I results of a phase II study of datopotamab deruxtecan(DATO-DXd)in triple-negative breast cancer(TNBC)patients(pts)with active brain metastases(TUXEDO-2)[J].ESMO Open，2024，9:103209.
[6]Tarantino P，Cortés J，Tarantino V，et al.ESMO expert consensus statements(ECS)on the definition，diagnosis，and management of HER2-low breast cancer.Annals of Oncology.2023;34(6):645-659.
郝春芳教授
医学博士、硕士生导师
天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员中国女医师协会乳腺专委会常务委员北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会副主任委员北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会常务委员北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常务委员天津市药理学会肿瘤药理专委会委员
2026肿瘤全程管理规范诊疗项目-“乳光汇聚”乳腺癌领域专家学术交流活动
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