导语：MARIPOSA研究亚洲数据重磅登刊，埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC，实现OS显著获益（HR=0.74），且预计中位OS有望突破5年！

 

近日，由上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授牵头的MARIPOSA研究再传捷报！此前，该研究的最终总生存期（OS）分析结果已全文发表于《新英格兰医学杂志》，数据显示^[1]，埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗的中位OS超过4年（至少达48.7个月），较奥希替尼单药延长逾1年，死亡风险降低25%（HR=0.75，P<0.005），刷新了III期临床研究在EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗领域的最低OS风险比记录。

 

如今，这项备受瞩目的研究再添力证——其亚洲亚组分析结果正式发表于国际肺癌研究领域权威期刊Lung Cancer。分析证实^[2]，在EGFR突变晚期NSCLC的亚洲患者中，埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗相比奥希替尼，同样带来具有统计学显著性和临床意义的OS获益：死亡风险降低26%，预计中位OS延长超过12个月，有望超5年，达到64.5个月！这一突破性成果，一举打破了第三代EGFR-TKI单药治疗在亚洲人群中的生存瓶颈。

 

这一成果不仅是MARIPOSA研究总体人群阳性结果在亚洲人群中的有力印证，更标志着EGFR突变晚期NSCLC一线治疗正式迈入以双靶向联合治疗为核心的新纪元。

 

图1.MARIPOSA亚洲OS数据发表于Lung Cancer

 

 

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，而在亚洲，这一疾病负担尤为沉重。全球约60%的新发肺癌病例和62%的肺癌相关死亡发生在亚洲[3]。EGFR突变是亚洲非小细胞肺癌患者最主要的驱动基因类型，发生率高达40%-55%，远高于西方人群的15%-25%[3]。

 

自第三代EGFR-TKI奥希替尼问世以来，其凭借FLAURA研究的优异数据，成为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的标准方案。在FLAURA研究中，奥希替尼在无进展生存期（PFS）上显示出显著获益^[4]，为其临床应用奠定了坚实基础。然而，该研究的亚洲亚组分析结果显示，其OS风险比（HR）为1.00（95%CI，0.75-1.32）^[5]。这一数据提示，在EGFR突变高发的亚洲人群中，如何在现有标准疗法的基础上进一步优化治疗策略、为患者带来更长的生存获益，仍是临床探索的重要方向。

 

随后开展的FLAURA2研究探索了“奥希替尼+化疗”的联合模式。在其最新公布的数据中，亚洲人群的OS获益情况如下：截至2024年1月8日，奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药，中位OS延长了2.2个月（40.5个月vs 38.3个月）；在2025年6月12日的数据更新中，亚洲非中国亚组未观察到OS获益（HR=1.00）^[6-8]。这些结果为联合治疗在亚洲人群中的应用提供了参考，同时也提示，探索能带来更优生存获益的一线治疗策略，仍是该领域亟待满足的临床需求。

 

正是在这一背景下，陆舜教授牵头开展的MARIPOSA研究及其亚洲亚组分析，为临床带来了真正的“定音之锤”。

 

 

本次发表于Lung Cancer的MARIPOSA亚洲亚组分析，共纳入629例自报为亚洲裔的EGFR突变（Ex19del或21号外显子L858R置换）晚期NSCLC患者，其中250例接受埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗，251例接受奥希替尼单药治疗（另有128例接受兰泽替尼单药作为贡献成分评估）^[2]。

 

在中位随访时间达38.7个月时，数据显示^[2]：

 

埃万妥单抗+兰泽替尼组的中位OS尚未达到（NR；95%CI，NR-NR），而奥希替尼组的中位OS为38.4个月（95%CI，35.1-NR），两组风险比（HR）为0.74（95%CI，0.56-0.97；P=0.026），即联合治疗组相比奥希替尼单药组，死亡风险降低了26%。

 

基于观察到的HR值以及奥希替尼组的中位OS数据，研究者采用指数分布模型对埃万妥单抗+兰泽替尼组的最终中位OS进行了预测。结果显示，该联合方案预计将为亚洲患者带来超过12个月的OS延长获益，且中位OS有望超5年，达到64.5个月。这一预测也得到另外五种广泛应用的参数模型的进一步验证。

 

生存曲线的分离趋势进一步印证了联合方案的持久获益：两组12个月OS率分别为93%vs 89%；24个月OS率为78%vs 74%；而到了36个月，这一差距扩大至61%vs 53%，绝对获益差从4%翻倍至8%。这表明，随着治疗时间的推移，埃万妥单抗联合兰泽替尼的生存优势愈发明显。

 

图2.亚洲受试者OS分析

 

在绝大多数预设亚组（包括不同EGFR突变类型、基线脑转移状态、ECOG PS评分等）中，OS获益均一致倾向于埃万妥单抗联合兰泽替尼组。

 

图3.预设亚组中亚洲受试者的OS分析

 

 

生存期的延长并非孤立的数字，而是建立在对疾病进程全面控制的基础之上。本次亚洲亚组分析同步公布了一系列关键次要终点数据，进一步揭示了OS获益的深层原因^[2]：

 

延迟症状进展：埃万妥单抗联合兰泽替尼显著延长了至症状性进展时间（TTSP），中位TTSP未达到，而奥希替尼组为30.8个月（HR=0.65；P<0.001）。这意味着联合治疗能更有效地控制肿瘤相关症状，让患者在更长的时间内维持良好的生活质量。

 

延长治疗持续时间：联合治疗组的中位至治疗停止时间（TTD）为27.9个月，显著长于奥希替尼组的23.2个月（HR=0.74；P=0.008）。截至临床截止日期，联合治疗组仍有41%的患者在接受治疗，而奥希替尼组这一比例为28%，显示出联合治疗方案的长期可行性。

 

延迟后续治疗需求：联合治疗组的中位至后续治疗时间（TTST）为33.6个月，相比奥希替尼组的25.4个月（HR=0.70；P=0.002），显著延迟了更换或启用新治疗方案的时间点。

 

首次后续治疗后的PFS获益：中位首次后续治疗后的PFS（PFS2），联合治疗组尚未达到，而奥希替尼组为34.2个月（HR=0.70；P=0.007）。这一数据尤为关键，它表明即使在疾病进展后，联合治疗组患者仍处于更有利的疾病控制状态，后线治疗依然能维持较长时间的获益。分析显示，两组患者进展后接受后续治疗的比例相近（71%vs 75%），但联合治疗组患者因前期耐药机制更少，为后续治疗留下了更大的空间。

 

 

EGFR突变NSCLC患者具有较高的脑转移发生风险（约31%-42%）^[9，10]。MARIPOSA研究对全体入组患者进行了连续的脑部磁共振成像（MRI）监测，旨在客观评估药物的颅内活性。

 

结果显示，在具有脑转移病史的亚洲患者中^[2]：

 

36个月时，埃万妥单抗+兰泽替尼组有36%的患者仍存活且无颅内进展，而奥希替尼组这一比例仅为18%，两组的颅内PFS曲线在治疗1年后持续分离，展现出联合治疗在长期颅内控制方面的显著优势。

 

图4.亚洲受试者颅内无进展生存期分析

 

针对基线存在可测量脑转移病灶的患者，在获得颅内缓解患者中，联合治疗组的中位颅内缓解持续时间（icDoR）尚未达到，而奥希替尼组为27.4个月。这意味着联合治疗不仅能让颅内病灶缩小，更能实现持久的消退与控制。

 

埃万妥单抗作为一种EGFR-MET双特异性抗体，其独特的胞外靶向抑制、胞内激酶阻断以及通过优化Fc段介导的免疫细胞定向攻击能力，构成了其三重的抗肿瘤作用机制。这也被学术界普遍认为是其能够有效控制颅内病灶、同时延缓MET扩增和EGFR继发突变等耐药机制出现的生物学基础。

 

 

安全性方面，埃万妥单抗联合兰泽替尼在亚洲人群中的安全谱与总体人群一致，未发现新的安全信号。常见的不良事件主要与EGFR和MET靶点抑制相关，包括甲沟炎、皮疹、输液相关反应、低白蛋白血症等。≥3级不良事件发生率在联合治疗组为78%，奥希替尼组为49%；严重不良事件（SAE）发生率分别为56%和40%^[2]。

 

值得注意的是，静脉血栓栓塞（VTE）在联合治疗组的发生率为34%（奥希替尼组为7%）。但研究者指出，这主要是一个早期事件，且MARIPOSA研究设计之初并未强制要求预防性抗凝。随着后续COCOON研究结果的公布，临床已建立有效的前置干预策略：COCOON研究证实，联合预防性口服多西环素或米诺环素、克林霉素头皮外用、氯己定用于甲沟炎预防及皮肤保湿，可将≥2级皮肤不良事件的发生率从75%显著降至42%^[11]；同时，前4个月的预防性抗凝治疗可将VTE发生率降至13%^[11]，与IV期NSCLC患者的基础VTE发生率相当。

 

此外，针对输液相关反应（IRR），SKIPPirr研究证实口服地塞米松8mg每日两次的预防方案可将IRR降低约3倍。而目前已在美国、欧洲、中国、日本获批的埃万妥单抗皮下注射剂型，将IRR发生率从66%大幅降至13%，并将给药时间从数小时缩短至不足5分钟^[12-16]，极大提升了患者的治疗体验和依从性。

 

 

从FLAURA到MARIPOSA的突破，亚洲EGFR突变晚期NSCLC患者终于迎来了首个OS显著获益的一线靶向治疗方案。陆舜教授作为MARIPOSA研究的全球牵头研究者之一，携手众多中国专家，用严谨的临床研究和翔实的循证数据，在全球肺癌学术版图上刻下了鲜明的中国印记。

 

这一成果已迅速转化为临床指南的更新。美国NCCN指南已将埃万妥单抗联合兰泽替尼列为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的I类优先推荐^[17]；2025年8月5日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准埃万妥单抗联合兰泽替尼用于EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗，标志着中国EGFR突变晚期NSCLC治疗正式迈入“双抗联合靶向”的新时代。

 

正如本次发表于Lung Cancer的亚洲亚组分析所揭示的：埃万妥单抗联合兰泽替尼不仅是首个在亚洲人群中被证实OS显著优于奥希替尼的靶向方案，更凭借其超12个月的预期生存延长、深远的颅内控制效果以及对后线治疗格局的积极影响，有望成为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的新一代标准方案。

 

参考文献

 

[1]Yang JC，et al;MARIPOSA Investigators.Overall Survival with Amivantamab-Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC.N Engl J Med.2025 Oct 30;393(17):1681-1693.

 

[2]Hayashi H，et al.Overall survival for amivantamab plus lazertinib versus osimertinib as first-line treatment in Asian participants with EGFR-mutant advanced NSCLC:A MARIPOSA subset analysis.Lung Cancer.2026;109305.

 

[3]D.C.Lam，et al.Lung cancer screening in Asia:an expert consensus report，J.Thorac.Oncol.18(2023)1303–1322.

 

[4]J.C.Soria，et al.FLAURA investigators，Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer，N.Engl.J.Med.378(2018)113–125.

 

[5]S.S.Ramalingam，et al，Flaura investigators，overall survival with osimertinib in untreated，EGFR-mutated advanced NSCLC，N.Engl.J.Med.382(2020)41–50.

 

[6]D.Planchard，et al，FLAURA2 investigators，Osimertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC，N.Engl.J.Med.389(2023)1935–1948.[7]J.C.-H.Yang，et al.630MO First-line(1L)osimertinib(osi)±platinum-pemetrexed chemotherapy(CTx)for EGFR-mutated(EGFRm)advanced non-small cell lung cancer(NSCLC):FLAURA2 Asian cohort，Ann.Oncol.35(2024)S1635–S1636.[8]P.A.Janne，et al，FLAURA2 Investigators，Survival with osimertinib plus chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC，N.Engl.J.Med.394(2026)27–38.[9]T.Iuchi，et al.Frequency of brain metastases in non-small-cell lung cancer，and their association with epidermal growth factor receptor mutations，Int.J.Clin.Oncol.20(2015)674–679，[10]ZhangJ，et al.Impact of ethnicity on the initial incidence of brain metastasis in patients with EGFR-mutant lung cancer，Chest 149(2016)A276.[11]B.C.Cho，et al.Enhanced versus standard dermatologic management with amivantamab-lazertinib in EGFR-mutated advanced NSCLC:the COCOON global randomized controlled trial，J.Thorac.Oncol.20(2025)1517–1530.[12]N.B.Leighl，et al.PALOMA-3 Investigators，Subcutaneous versus intravenous amivantamab，both in combination with lazertinib，in refractory epidermal growth factor receptor–mutated non–small cell lung cancer:primary results from the phase III PALOMA-3 study，J.Clin.Oncol.42(2024)3593–3605.[13]Johnson&Johnson，European Commission approves subcutaneous RYBREVANT®?(amivantamab)for the treatment of patients with advanced EGFRmutated non-small cell lung cancer，(2025).[14]RYBREVANT FASPRO™(amivantamab and hyaluronidase-lpuj)injection，for subcutaneous use[package insert].Horsham，PA，USA:Janssen Biotech，Inc.2025.[15]RYBREVANT FASPRO™is for subcutaneous use only[package insert].Cilag AG，Schaffhausen，Switzerland.[16]RYBROFAZ®combination subcutaneous injection[package insert].Janssen Pharmaceutical K.K.，Chiyoda-ku，Tokyo.[17]NCCN Guidelines:Non-Small cell Lung cancer.Version 3.2025.