半个世纪以来，从HER2的发现到靶向HER2诊疗的长足发展，HER2已成为乳腺癌领域最为重要的靶点之一，在诊断和治疗方面发挥着举足轻重的作用。1998年，曲妥珠单抗上市，开启了抗HER2靶向治疗时代。2022年，德曲妥珠单抗（T-DXd）首次将HER2低表达纳入抗HER2治疗版图，扩大了获益人群。2025年12月22日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准德曲妥珠单抗（T-DXd）新适应症——单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段经一种或一种以上内分泌治疗进展的，不可切除或转移性激素受体（HR）阳性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0，存在细胞膜染色）成人乳腺癌患者，再次拓展抗HER2治疗边界至HER2超低表达人群，在靶向HER2诊疗史上再树里程碑。《肿瘤瞭望》特别采访浙江省肿瘤医院胡海教授，回望乳腺癌靶向HER2诊疗发展的重要历史，从机制到临床详细解读T-DXd在HER2低表达、超低表达不断拓展的革命性意义与影响。
编者按：半个世纪以来，从HER2的发现到靶向HER2诊疗的长足发展，HER2已成为乳腺癌领域最为重要的靶点之一，在诊断和治疗方面发挥着举足轻重的作用。1998年，曲妥珠单抗上市，开启了抗HER2靶向治疗时代。2022年，德曲妥珠单抗（T-DXd）首次将HER2低表达纳入抗HER2治疗版图，扩大了获益人群。2025年12月22日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准德曲妥珠单抗（T-DXd）新适应症——单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段经一种或一种以上内分泌治疗进展的，不可切除或转移性激素受体（HR）阳性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0，存在细胞膜染色）成人乳腺癌患者，再次拓展抗HER2治疗边界至HER2超低表达人群，在靶向HER2诊疗史上再树里程碑。《肿瘤瞭望》特别采访浙江省肿瘤医院胡海教授，回望乳腺癌靶向HER2诊疗发展的重要历史，从机制到临床详细解读T-DXd在HER2低表达、超低表达不断拓展的革命性意义与影响。
01
《肿瘤瞭望》：回望乳腺癌的靶向HER2诊疗发展历史，您认为其中关键里程碑事件有哪些？
胡海教授：HER2靶点的发现及相应精准治疗手段的开发为乳腺癌治疗发展写下了浓墨重彩的一笔。自从1987年《Nature》刊文揭示了HER2基因过表达是影响乳腺癌预后的重要因素以来，经过近半个世纪的发展，HER2已成为乳腺癌诊疗的最重要靶点之一[1]。
在乳腺癌整个靶向HER2诊疗发展史上，1998年曲妥珠单抗的上市是首个关键的里程碑事件，标志着靶向HER2诊疗时代的开始，不仅直接影响了乳腺癌的分子分型划分，还形成了规范的HER2诊断标准。2006年我国《乳腺癌HER2检测指南》[2]、2007年《美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会（ASCO/CAP）乳腺癌HER2检测指南》（《ASCO CAP指南》）[3]均首次强调了正确检测HER2的重要性，并明确了规范的检测流程。
随着抗HER2治疗的获益广受认可，研究者在二十年间不断探索是否能使更多患者从抗HER2治疗中取得获益。2022年，抗HER2 ADC T-DXd在靶向HER2诊疗史上树立第二座里程碑。基于DESTINY-Breast04研究[4]，T-DXd获批HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌相关适应症，将HER2低表达患者纳入了抗HER2治疗版图，并改写了临床诊疗格局。2023年《ASCO CAP指南》赋予了HER2低表达正式判读名称与判读要求[5]，2024年《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》（《CSCO BC指南》）增设了“HER2低表达”章节[6]，进一步体现了规范判读HER2低表达并给予对应精准治疗的重要性。
2023年《ASCO CAP指南》HER2检测与判读标准
2025年初，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了T-DXd用于HER2超低表达适应症。同年12月22日，国家药品监督管理局（NMPA）也正式批准了T-DXd这一新适应症——单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过一种或一种以上内分泌治疗进展的，不可切除或转移性激素受体（HR）阳性、HER2低表达（IHC 1+或1HC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0，伴细胞膜染色）成人乳腺癌患者。这是国内外首次将HER2超低表达纳入抗HER2治疗范畴，是HER2诊疗历史上的树立的第三座重要里程碑。
02
《肿瘤瞭望》：如您所言，在HER2诊断及治疗的发展中，T-DXd先后两次扩展了抗HER2治疗边界，对诊断和治疗都带来了巨大变革。请问为何T-DXd会发挥如此关键的作用？
胡海教授：对于HER2低表达/超低表达的探索，自曲妥珠单抗问世以来便从未停止。过去，N9831研究、NSABP B47研究等宣告了曲妥珠单抗在HER2低表达/超低表达的探索失利[7]。传统的大分子单抗可能因此类人群HER2受体表达不足，无法有效应对肿瘤异质性而难以突破。令人欣慰的是，T-DXd以创新的结构和作用机制，在靶向HER2诊疗史上首次实现了对HER2低表达/超低表达的适用人群扩展。
T-DXd作为新型的ADC药物，兼具“靶向”和“细胞毒”特点，被誉为“魔法子弹”。T-DXd的抗体部分为人源化的曲妥珠单抗，可以靶向肿瘤细胞的HER2受体，并将细胞毒载荷送入肿瘤细胞内。其细胞毒载荷DXd是一种强效的拓扑异构酶I抑制剂，抗肿瘤活性是伊立替康活性代谢产物SN38的10倍，是目前临床常用的传统化疗药物的近1000倍。T-DXd的药物抗体比（DAR）高达8，即1个HER2单克隆抗体能够搭载8个细胞毒载荷DXd，具有强效的抗肿瘤活性。其可裂解的GGFG四肽连接子在循环中稳定性好，而在精准递送至肿瘤细胞后则裂解释放细胞毒载荷DXd，DXd具有膜透性，可透出细胞膜发挥“旁观者效应”，对周围肿瘤细胞进行高效杀伤，进而有效克服异质性，实现对HER2低表达/超低表达乳腺癌的优秀抗肿瘤作用。
DAISY研究对T-DXd的作用机制进行了有效验证，显示对于HER2过表达（n=72，队列1）、HER2低表达（n=74，队列2）和HER2零表达（n=40，队列3）转移性乳腺癌患者，T-DXd的客观缓解率（ORR）依次为70.6%、37.5%、29.7%，mPFS为11.1个月、6.7个月和4.2个月。证实了T-DXd的抗肿瘤活性在HER2高表达时较强，但在HER2低表达、甚至HER2 IHC 0患者中也观察到了抗肿瘤活性，为拓展抗HER2治疗人群奠定了基础[8]。DESTINY-Breast04、DESTINY-Breast06研究对此予以有效验证，推动了乳腺癌抗HER2治疗的革命性发展。
03
《肿瘤瞭望》：对于此次T-DXd获批HER2超低表达相关适应症，您有怎样的评价？将对临床实践带来哪些改变？
胡海教授：祝贺T-DXd在我国正式获批HER2超低表达适应症。此次HER2超低表达适应症的增入，主要源自于DESTINY-Breast06研究的关键结果。该研究主要纳入内分泌经治但化疗未经治的HR+晚期乳腺癌患者（包括辅助治疗后2年内复发的患者，也包括CDK4/6i经治的患者），其治疗线数较DESTINY-Breast04研究的“1-2线化疗经治”更为靠前，并同时覆盖了HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）和HER2超低表达（IHC 0伴细胞膜染色）人群。
DESTINY-Breast06研究HR+/HER2低表达（上）、超低表达（下）队列PFS
研究结果显示，在HR+/HER2低表达人群中，T-DXd较化疗对照组mPFS取得显著获益，为13.2个月vs 8.1个月（HR 0.62，95%CI:0.51，0.74，P＜0.0001)。在HR+/HER2超低表达人群中，T-DXd较化疗对照组具有延长mPFS的趋势，为13.2个月vs 8.3个月（HR 0.78，95%CI:0.50，1.21)。亚组分析显示，不同肿瘤负荷、不同对照组化疗、无论是否存在相关突变（PI3K/AKT通路、ESR1、BRCA1/2突变状态）、既往CDK4/6i进展时间等患者均有一致的PFS获益。T-DXd的疗效显著提升是显而易见的，安全性和耐受性与既往表现一致[9，10]。
在DESTINY-Breast06研究强力循证的支持下，以及T-DXd在国际较早获批HER2超低表达适应症的背景下，《美国国家癌症综合网络（NCCN）肿瘤临床实践指南：乳腺癌2025 v5》（《NCCN指南》）建议对于内脏危象或内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，存在HER2 IHC 0伴细胞膜染色，则推荐T-DXd作为二线治疗方案[11]。《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）转移性乳腺癌在线指南（2025 v1.2）》（《ESMO在线指南》）也建议对于不适合内分泌±靶向治疗且未经化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌人群，在HER2低表达或超低表达时推荐T-DXd（I，A，MCBS 3）[12]。
《ESMO在线指南》推荐意见
由此可见，T-DXd已然改写HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局，在内分泌耐药且未经化疗阶段取得了更为优选的推荐地位。与此同时，病理领域也对HER2超低表达的判读予以进一步优化，《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》紧跟前沿，建议在HER2的IHC检测报告中精确报告IHC判读结果（0、1+、2+、3+）。若IHC结果为0，当≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色时属于“HER2超低表达”，建议具体报告为“HER2 IHC 0（存在细胞膜染色）”；当IHC结果为0且无染色时，可报告为“HER2 IHC 0（无染色）”。从而为临床实践提供精确指导[13]。
相信随着T-DXd新的适应症获批，以及在中国可及性进一步增强，我国指南也将进一步优化T-DXd的推荐级别和证据等级，为更多患者从抗HER2治疗中获益提供紧跟前沿、贴合实践的规范理论指导；我们的临床实践也将从病理到临床为患者提供更加精准的治疗决策，让患者活得更长、活得更好。
参考文献
[1]Slamon DJ，Clark GM，Wong SG，Levin WJ，Ullrich A，McGuire WL.Human breast cancer:correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene.Science.1987;235(4785):177-182.doi:10.1126/science.3798106
[2]《乳腺癌HER2检测指南》编写组.乳腺癌HER2检测指南[J].中华病理学杂志，2006，35(10):631-633.DOI:10.3760/j.issn:0529-5807.2006.10.015
[3]Wolff AC，Hammond ME，Schwartz JN，et al.American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer.J Clin Oncol.2007;25(1):118-145.doi:10.1200/JCO.2006.09.2775
[4]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690
[5]Wolff AC，Somerfield MR，Dowsett M，et al.Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer:ASCO-College of American Pathologists Guideline Update.J Clin Oncol.2023;41(22):3867-3872.
[6]中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024.北京:人民卫生出版社.2024.04.
[7]Perez EA，Reinholz MM，Hillman DW，et al.HER2 and chromosome 17 effect on patient outcome in the N9831 adjuvant trastuzumab trial.J Clin Oncol.2010;28(28):4307-4315.doi:10.1200/JCO.2009.26.2154
[8]Mosele F，Deluche E，Lusque A，et al.Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression:the phase 2 DAISY trial.Nat Med.2023;29(8):2110-2120.doi:10.1038/s41591-023-02478-2
[9]Bardia A，Hu X，Dent R，et al.Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer.N Engl J Med.2024;391(22):2110-2122.doi:10.1056/NEJMoa2407086
[10]Giuseppe Curigliano，Xichun Hu，Kan Yonemori，et al.Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physician’s choice ofchemotherapy(TPC)in HER2-lowultralow，hormone receptor-positive(HR+)metastaticbreast cancer(mBC)in DESTINY-Breast06(DB-06).2025 ASCO.Abstract 1013.
[11]NCCN Guidelines 2025.v5 Invasive Breast Cancer.Available at[2025.12.17]:https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
[12]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines，v1.2 April 2025.Available at[2025.12.17]:https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline/hr-positive-her2-negative-metastatic-breast-cancer/hr-positive-her2-negative-metastatic-breast-cancer/de-novo-mbc-or-recurrence-12-months-after-the-end-of-adjuvant-et-et-sensitive-naive/sub-diagrams/hr-her2-mbc-pd-not-candidate-for-et-targeted-therapy
[13]《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》编写组.乳腺癌HER2检测指南（2024版）[J].中华病理学杂志，2024，53(12)：1192-1202.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20241009-00664
胡海教授
中科院杭州医学研究所浙江省肿瘤医院副院长乳腺中心主任
一级主任医师、二级教授、博士导师
国家杰出青年基金获得者
国务院特津专家、中科院百人
国家卫健委慢病、科技部重点研发首席科学家
国家重点研发项目首席科学家，指南编制专家
承担国自然重点，科技部新药创制重大专项等国家级项目
发表Cell等论文30余篇
获国内发明专利授权20余项
获教育部科学技术进步奖一等奖、教育部自然科学奖二等奖、广东省科技进步二等奖
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗委员会副主委、候任主委
中国抗癌协会代谢委员会常委
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会常委
中国细胞生物学会代谢委员会理事
广东省抗癌协会肿瘤代谢、肿瘤生物治疗专委会副主委
Malignancy Spectrum（国家科协高起点期刊）副主编
Chinese Science Bulletin（科学通报）编委
Fundamental Research（国家基金委科学综合期刊）编委
京公网安备 11010502033352号