近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准T-DXd治疗乳腺癌的新适应症——单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段经一种或一种以上内分泌治疗进展的，不可切除或转移性激素受体（HR）阳性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0，存在细胞膜染色）成人乳腺癌患者。该适应症的获批，意味着T-DXd将迎来临床实践的“超前”应用，一方面从HER2低表达拓展至HER2超低表达，另一方面治疗线序进一步前移至未接受过化疗的HR+晚期乳腺癌患者。本期采访中，青岛大学附属医院王海波教授将结合药物机制、循证医学证据以及国内外权威指南，解读T-DXd如何拓展HER2超低表达的新适应症。
编者按：近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准T-DXd治疗乳腺癌的新适应症——单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段经一种或一种以上内分泌治疗进展的，不可切除或转移性激素受体（HR）阳性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0，存在细胞膜染色）成人乳腺癌患者。该适应症的获批，意味着T-DXd将迎来临床实践的“超前”应用，一方面从HER2低表达拓展至HER2超低表达，另一方面治疗线序进一步前移至未接受过化疗的HR+晚期乳腺癌患者。本期采访中，青岛大学附属医院王海波教授将结合药物机制、循证医学证据以及国内外权威指南，解读T-DXd如何拓展HER2超低表达的新适应症。
追本溯源：T-DXd扩大抗HER2治疗边界的机制解释
01
《肿瘤瞭望》：近日，中国NMPA批准了T-DXd新的乳腺癌适应症，使其拓展至HER2超低表达人群以及前移至未接受过化疗的HR+晚期乳腺癌患者。T-DXd凭借什么样的药物机制使其能够覆盖HER2+、HER2低表达和HER2超低表达的患者？
王海波教授：T-DXd是新一代ADC的代表性药物，很好地诠释了“魔术子弹”这一精准治疗理念。相较于传统抗体偶联药物（ADC），T-DXd通过多种药物机制达到“增效减毒”的作用，其中有几方面的机制是其能够覆盖HRE2+、HER2低表达、HER2超低表达人群，不断拓展抗HER2治疗边界的重要原因。
首先，T-DXd的载荷DXd是一种强效的拓扑异构酶I抑制剂，其活性或效力是伊立替康活性代谢产物SN38的10倍，是目前临床常用的传统化疗药物的近1000倍。再者，T-DXd的药物抗体比高达～8，即1个HER2单克隆抗体能够搭载8个载荷DXd。此外，其可裂解的GGFG四肽连接子的循环稳定性好，在精准递送至肿瘤细胞后可裂解释放载荷DXd，且载荷DXd具有膜透性，能够发挥“旁观者效应”，即在肿瘤及肿瘤周围释放载荷DXd，大大增加了肿瘤局部的载药浓度。因此，无论是载荷的“质量”（即药物活性）还是“数量”，T-DXd相较于传统ADC和化疗药物都数倍以上的提升。当T-DXd通过HER2单克隆抗体精准识别肿瘤，并将载荷精准递送至肿瘤局部，大量DXd聚集在表达HER2的肿瘤及其邻近的肿瘤细胞，并发挥强大的抗肿瘤作用。
T-DXd突破传统抗HER2治疗边界，拓展至HER2低表达和超低表达乳腺癌，这在早期的II期DAISY研究中已经得到初步证实。T-DXd在经过多线治疗的HER2+（队列1）、HRE2低表达（队列2）晚期乳腺癌患者中均显示了积极的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）分别为70.6%、37.5%，中位无进展生存期（PFS）分别为11.1个月、6.7个月。随后的III期DESTINY-Breast系列研究进一步证实了T-DXd在HER2+和HER2低表达、HER2超低表达晚期乳腺癌中的疗效和安全性，并一步步地改变临床实践。
变革实践：T-DXd助力HR+晚期患者的全面治疗获益
02
《肿瘤瞭望》：DB-06研究是推动此次T-DXd新适应症获批的关键III期临床试验。在这项研究中，此类晚期乳腺癌患者通过T-DXd治疗带来了哪些方面的临床获益？
王海波教授：从患者的角度考虑，晚期乳腺癌的治疗目标是“既要活得久，也要活得好”。从医生的角度考虑，我们理想中的治疗武器是“高效、安全、广覆盖”。DB-06研究所取得的结果全面展现了相较于传统化疗的优势。
首先，这项研究入组患者是内分泌经治但化疗未经治的HR+晚期乳腺癌患者（包括辅助治疗后2年内复发的患者，也包括CDK4/6i经治的患者），即治疗线数相比DB-04研究更加提前；与此同时，纳入患者涵盖了HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）和HER2超低表达（IHC 0伴膜染色）人群。
再者，研究达到了主要终点，T-DXd相较于化疗取得了令人惊艳的PFS获益，中位PFS长达13.2个月，相较于化疗组（8.1个月）延长了4.2个月，疾病进展或死亡风险显著降低38%（HR 0.62，95%CI:0.52-0.75，P＜0.0001）；HER2低表达（13.2 vs 8.1个月，HR 0.63，95%CI:0.53-0.75，P＜0.0001）和超低表达（13.2 vs 8.3个月，HR 0.78，95%CI:0.50-1.21）均显示T-DXd治疗的获益趋势。亚组分析显示，不同肿瘤负荷、不同对照组化疗、无论是否存在相关突变（PI3K/AKT通路、ESR1、BRCA1/2突变状态）、既往CDK4/6i进展时间等患者均有一致的PFS获益。
尤其受到乳腺外科医生所关注的是T-DXd肿瘤缓解疗效的提升，在ITT人群中，T-DXd组的ORR高达56.6%，相较于化疗组（32.2%）接近翻倍，持续缓解时间也是接近翻倍延长（14.1 vs 8.6个月）。
T-DXd的疗效显著提升是显而易见的，而且并没有牺牲治疗安全性和耐受性。在调整暴露时间后，T-DXd≥3级的不良事件发生率相较于化疗更低。得益于疗效和安全性的双重保障，T-DXd也为患者带来了积极的生活质量维持或改善，相较于化疗能够显著延缓患者功能状态（躯体功能HR 0.72，角色功能HR 0.71，情感功能HR 0.71）或疼痛（HR 0.51）的至恶化时间（TTD）。
落地生根：让创新治疗更具“普世性”和“普惠性”
03
《肿瘤瞭望》：此次T-DXd新适应症的获批，对于HR+晚期乳腺癌的治疗格局有怎样的重要影响？您希望未来应该如何最大限度发挥该新型ADC的临床应用价值？
王海波教授：如前所述，这次T-DXd新适应症的获益主要有2个层面的重要革新，一是进一步将抗HER2治疗拓展至HER2超低表达人群，二是将T-DXd的应用线序提前到未接受过晚期化疗的HR+晚期乳腺癌，这对于“后CDK4/6i时代”的临床实践无疑是具有里程碑意义的。因为这类CDK4/6i和ET经治的患者，传统化疗仅能带来3～4个月的PFS获益，而CDK4/6i跨线应用的PFS延长也并不理想，新型PAM通路抑制剂、新型SERD等精准治疗的应用则需要基于基因检测结果，增加了检测成本且治疗获益人群相对局限。在HR+晚期乳腺癌患者中，可有将近85%～90%的患者存在HER2低表达或超低表达，获益人群更广泛，且HER2免疫组化检测具备较好的病理检测基础和普适性。
目前，基于DB-06研究所提供的高质量循证医学证据，T-DXd已经得到NCCN、ESMO、CBCS、CSCO等国内外权威指南的推荐，成为≥1L内分泌经治HR+/HER2（超）低表达晚期乳腺癌的首选治疗方案。与此同时，《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》也对HER2低表达、超低表达的定义和病理检测提供了规范指导，有望为临床普及T-DXd这一新治疗适应症提供病理检测基础。
此外，T-DXd的前2个适应症，即HER2+晚期乳腺癌二线治疗以及HER2低表达后线治疗的相关适应症均已被纳入国家医保目录。我们也特别期待T-DXd新获批的适应症能够尽快被纳入国家医保目录，从而最大程度发挥T-DXd的临床应用价值，使更多中国晚期乳腺癌患者获益于这种创新治疗药物。
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王海波教授
医学博士、主任医师、博士研究生导师
青岛大学附属医院乳腺病医院院长
青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心主任
青岛大学实体肿瘤临床转化研究院院长
中国临床肿瘤协会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员
中国医师协会微无创委员会乳腺分会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员
中国医学促进会乳腺整形分会常务委员
山东省康复医学会乳腺疾病分会主任委员
山东省临床肿瘤协会乳腺分会候任主任委员
山东省医学会乳腺多学科协作分会副主任委员
京公网安备 11010502033352号