第十五届上海泌尿肿瘤学术大会在上海浦东隆重召开。大会汇聚国内外泌尿肿瘤领域顶尖专家，围绕非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的保膀胱策略、新型灌注制剂以及免疫治疗的最新进展展开深入讨论。复旦大学附属肿瘤医院陆骁霖教授在大会上作专题报告，从灌注治疗的角度，系统介绍了NMIBC治疗所面临的挑战，并重点分享了复旦肿瘤团队在新型灌注制剂，特别是白介素-15（IL-15）及其融合蛋白、改良化疗制剂和溶瘤病毒等方面的突破性临床试验成果，为NMIBC的未来治疗描绘了新的蓝图。
编者按：第十五届上海泌尿肿瘤学术大会在上海浦东隆重召开。大会汇聚国内外泌尿肿瘤领域顶尖专家，围绕非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的保膀胱策略、新型灌注制剂以及免疫治疗的最新进展展开深入讨论。复旦大学附属肿瘤医院陆骁霖教授在大会上作专题报告，从灌注治疗的角度，系统介绍了NMIBC治疗所面临的挑战，并重点分享了复旦肿瘤团队在新型灌注制剂，特别是白介素-15（IL-15）及其融合蛋白、改良化疗制剂和溶瘤病毒等方面的突破性临床试验成果，为NMIBC的未来治疗描绘了新的蓝图。
NMIBC治疗的困境与卡介苗（BCG）的不可替代地位
非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的治疗核心目标在于保膀胱、降低复发率以及阻止疾病进展。在当前，卡介苗（BCG）灌注治疗，作为一种通过诱导局部炎症和免疫反应来清除肿瘤细胞的手段，仍然是高危NMIBC患者最主要的治疗选择，其地位在临床上是不可撼动的。
然而，陆骁霖教授指出，尽管BCG疗效显著，但临床上仍存在巨大的未满足需求。一方面，是BCG灌注失败（BCG-Unresponsive）的患者。这类患者虽然定义严格，必须经过足量疗程并在极短时间内复发，侧面反映了BCG极高的有效性，但对于失败的患者，国内新型治疗药物仍处于空白。另一方面，是大量BCG不可及或不耐受的患者，这也构成了一个亟待填补的治疗缺口。
免疫与ADC时代的全身治疗前移及其临床挑战
随着免疫检查点抑制剂（ICI）和抗体偶联药物（ADC）在后线治疗中展现出显著疗效，将这些全身治疗药物前移至NMIBC围手术期已成为国际研究的新趋势。今年的多项会议报道显示，在BCG基础上联合全身治疗，确实提高了疗效。
例如，Keynote-676研究探索了程序性细胞死亡蛋白1抑制剂（PD-1i）联合BCG的治疗方案，成功延长了患者的无事件生存期（EFS）。CORE-001研究中，溶瘤病毒基础上加用帕博利珠单抗也达到了令人鼓舞的持续缓解时间（DOR）和完全缓解（CR）率。国内团队如天津二院也积极探索了全身化疗、RC48等手段，前期均取得了良好效果。
陆骁霖教授同时强调了联合治疗策略的复杂性与挑战。他援引了今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）报道的ALBAN研究为例，该研究在BCG基础上联合PD-L1抑制剂Atezolizumab，其EFS并未能做出差异。与此形成对比的是，POTOMAC研究中PD-1i联合BCG则成功做出了EFS差异。
陆教授评论道：“在BCG基础上加上全身治疗，很大程度上仍要看BCG本身维持治疗的程度。由于两者EFS当中事件发生率很低，很难在两者之间做出差异。”这引发了临床思考：全身治疗应持续多久？如何在不良事件（AE）和有效性之间取得平衡？这些复杂情况迫使研究者重新聚焦于改进局部灌注治疗方案。
新型局部灌注制剂的全球探索与复旦肿瘤的创新实践
鉴于全身联合治疗的复杂性，改进和创新局部灌注制剂成为NMIBC领域的重要突破口。全球和国内的多个中心正在积极探索新型灌注方案。
全球前沿探索：
新型灌注制剂包括RIG-I激动剂EG-70、改良链球菌制剂Tara-002、以及光动力学、基因疗法、肿瘤疫苗、小分子RNA治疗Rec-01等，均在前期研究中展现出良好效果。
复旦肿瘤的IL-15系列制剂探索：
复旦大学附属肿瘤医院的团队重点聚焦于白介素-15（IL-15）及其衍生物的研发与临床转化。
改良IL-15制剂FL115：FL115对标国外产品N-803，但通过改良其Fc段，实现了更高的干扰素释放水平，同时降低了引发免疫不良反应的白介素-6（IL-6）水平。陆教授指出，这在理论上提高了疗效并减少了副作用。在前期研究中，FL115单药组已有3例患者实现长时间无复发。在联合BCG的治疗中，18例患者中仅有1例发生复发，展现出良好的前景。
IL-15/PD-1融合蛋白与IL-15/PD-L1融合蛋白：基于机制上的协同作用，团队探索了IL-15与PD-1i的融合蛋白。尤其在卡介苗不耐受或灌注次数少的患者中，该融合蛋白体现出治疗优势，EFS率可达75%。此外，IL-15和程序性细胞死亡配体1抑制剂（PD-L1i）的融合蛋白也在SIU上进行了报道，在原位癌（CIS）的完全缓解率（CR率）和12个月无病生存率（DFS率）上均表现出较高水平，极具临床潜力。
非免疫灌注制剂的创新突破
除了免疫制剂外，复旦肿瘤团队还在传统化疗药和溶瘤病毒领域进行了创新性改良：
改良型多西他赛BH011：BH011通过基团改良，提高了液体中游离多西他赛的水平，从而实现了更好、更持久的肿瘤应答。在今年的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）上，初步数据显示，BH011在CIS患者中的CR率和持续缓解时间（DOR）比例较高。更重要的是，该制剂耐受性良好，患者在膀胱内维持两小时以上未出现严重的膀胱炎。
溶瘤病毒T3011：这是国内研发的溶瘤病毒，靶向IL-12和PD-1，属于疱疹病毒载体。T3011在前期研究中同样表现出优异的疗效，CIS缓解率及持续时间均较长。
“Immune Ablation”策略：新型联合靶点的探索
对于部分无法进行膀胱内肿瘤完全切除的患者，国外引入了“Chemo Ablation”（化学消融）的概念。陆骁霖教授团队正在探索一种“Immune Ablation”（免疫消融）的策略，即通过免疫制剂的灌注，达到局部消融的效果。
目前，团队正在探索IL-15联合CD40的灌注方案。CD40作为免疫领域的热门靶点，能够激活T细胞免疫、诱导天然免疫并直接介导肿瘤杀伤。前期国外的CD40单药研究已显示出一定疗效。
陆教授介绍，在初步入组的7例患者中，头三个月的完全缓解率（CR率）已达到80%以上，释放出积极的信号。这一探索旨在为电切无法切净的患者提供一种新型的局部免疫清除方案。
专家观点与临床应用展望
在报告的最后，陆骁霖教授总结道，NMIBC患者的灌注治疗方面仍有巨大的提升空间。打败传统的BCG治疗并非易事，但鉴于BCG的局限性，临床对新型治疗方案的需求是迫切的。
陆教授表示：“我们仍需考虑如何改进灌注治疗的方案。我相信，一些新型药物，无论是改良的IL-15、IL-15融合蛋白、新型化疗制剂还是溶瘤病毒的引入，都将为NMIBC的未来治疗带来新的希望。”这些创新不仅旨在提高疗效，更重要的是解决BCG无效、不可及或不耐受患者的治疗空白。
复旦肿瘤团队在新型灌注制剂方面的多点开花，已展现出中国研究者在全球泌尿肿瘤免疫领域的重要贡献，这些创新成果有望在未来转化为更优化的临床实践，让全球患者共享中国智慧与中国方案。
陆骁霖教授
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科，主治医师
专攻于泌尿系统肿瘤手术及综合治疗，新药临床研究
曾参与过《肿瘤转化医学》、《肿瘤外科学》、上海医学会百年庆为科普专题等编写工作；《Journal of Clinical Oncology》、AJCC第八版前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌、尿道癌等中文版翻译工作，发表过多篇论文
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