激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌作为临床常见的乳腺癌亚型，其治疗格局在靶向治疗技术革新与循证医学证据积累中持续演进。一线治疗进展后，患者面临治疗方案选择多元但缺乏明确最优路径、部分人群靶向治疗空白等困境，优化后线治疗策略、拓宽精准治疗获益边界成为临床亟待解决的核心问题。为此，肿瘤瞭望特邀河南省肿瘤医院闫敏教授、解放军总医院第五医学中心张少华教授及福建医科大学附属协和医院傅芳萌教授围绕HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床诊疗关键议题，从后线治疗痛点剖析、靶向治疗突破性进展，到诊疗理念革新与全程管理展望等维度展开深入探讨。

 

闫敏教授：对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，目前一线治疗的标准方案仍为细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗。近期，针对携带PIK3CA突变且辅助内分泌治疗进展后的患者，临床已新增CDK4/6i和内分泌治疗基础上联合PI3K抑制剂伊那利塞的一线治疗选择。在上述一线治疗方案进展后，临床现已形成多重治疗策略，具体如下：其一，化疗方案仍是传统治疗选择，包括单药化疗与联合化疗，可为部分患者带来疾病控制获益。其二，以内分泌治疗为基础的联合方案，即单药内分泌治疗或基于多基因检测结果，针对不同靶点联合相应靶向治疗药物的内分泌联合方案，该策略体现了精准治疗的理念。其三，靶向Trop-2药物已成为重要治疗方向。其中，戈沙妥珠单抗（SG）、德达博妥单抗(Dato-DXd)已获批HR+乳腺癌治疗适应症；芦康沙妥珠单抗虽已积累充分循证医学证据，但目前尚未获批该亚型患者的治疗适应症。其四，基于HER2表达状态的治疗方案，以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的抗HER2抗体药物偶联物（ADC），其获批适应症覆盖HER2低表达及超低表达人群，此类患者在内分泌治疗进展后可选用该药物治疗。上述四类治疗策略为临床提供了丰富选择，这无疑为患者带来更多获益，但由于各类方案间缺乏头对头随机对照临床研究数据，治疗顺序的选择仍需谨慎。在实际临床决策中，综合评估患者的具体病情、治疗耐受性及药物可及性等多重因素，以制定个体化的最优治疗方案。

 

张少华教授：T-DXd的独特作用机制为HER2（超）低表达人群获益提供了核心支撑。作为新型ADC，其凭借高药物抗体比率（DAR高达8）、血液中高度稳定的连接子及具有膜通透性的拓扑异构酶I抑制剂载药（DXd），不仅能精准识别并结合HER2表达肿瘤细胞，还可通过“旁观者效应”穿透细胞膜，杀伤邻近HER2表达水平极低或不表达的肿瘤细胞，突破了传统抗HER2药物仅能靶向高表达人群的局限，为（超）低表达患者的靶向治疗提供了底层科学依据[1]。

 

回顾HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的探索历程，不难看出，T-DXd的获批历程实现了HER2靶向治疗边界的逐步拓展。2022年DESTINY-Breast04研究作为全球首个HER2低表达阳性结果的国际III期研究，证实其对至少一线化疗经治的HER2低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-）患者有效，中位无进展生存期（mPFS）达10.1个月，奠定了HER2低表达亚型的靶向治疗地位[2]；2024年DESTINY-Breast06研究进一步突破，将获益人群拓展至HER2超低表达（IHC0伴膜染色）患者，完成了从“低表达”到“超低表达”的全覆盖，形成了连续的靶向治疗谱系[3]。前期临床研究的递进式探索为治疗方向革新提供了坚实循证支撑。总结来说，DB04研究确立了HER2低表达的可靶向价值后，DB06研究聚焦更前线治疗场景，在晚期化疗未经治、1-2线内分泌经治的患者中验证疗效，将治疗线数从化疗后前移至化疗前，构建了“内分泌治疗→靶向治疗”的全新路径；同时首次将HER2超低表达人群纳入III期研究，证实其mPFS达13.2个月[3]，与低表达人群获益一致，彻底打破了“HER2-无靶向治疗”的传统认知，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者开辟了精准靶向治疗的先河。

 

傅芳萌教授：在DESTINY-Breast06研究中，入组人群为经1-2线内分泌治疗进展、晚期阶段未接受过化疗的HR+/HER2（超）低表达晚期乳腺癌患者。研究结果显示，T-DXd可为该人群带来显著的PFS获益，mPFS达到13.2个月，这一数据甚至优于诸多内分泌治疗联合CDK4/6i方案的历史mPFS水平。不可否认，内分泌治疗给药方式为口服，患者可居家完成治疗，无需频繁入院就诊，既能保障良好的生活质量，又可降低医疗成本，因此在临床实践中应作为优选方案。但当患者无法从内分泌治疗中进一步获益，不得不启动化疗时，DESTINY-Breast06研究已充分证实了T-DXd的临床价值——相较于单纯化疗，T-DXd可使患者的mPFS绝对延长5个月[3]。此外，从患者报告结局（PRO）数据来看，T-DXd治疗可显著提升患者的治疗体验。综上，选择T-DXd有望成为临床决策中极具合理性的优选策略。

 

张少华教授：HER2超低表达从“无药可治的模糊表型”正式确立为具有明确治疗价值的独立靶点，填补了HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗的关键空白。这一突破基于HER2表达的连续性特征，使20%的HER2超低表达人群（IHC 0伴膜染色）获得精准治疗机会，与60%的HER2低表达人群共同构成80%的潜在获益群体，彻底改变了HER2靶点的临床价值边界。该突破推动临床HER2检测进入“精准量化分层”新时代[4]，《乳腺癌HER2检测指南(2024版)》[5]已明确低/超低表达判读标准，结合相关伴随诊断的获批及AI辅助判读技术的应用，使低/超低表达误诊率进一步降低，至此将为“检测-治疗”闭环提供了标准化技术支撑。精准检测的规范化进一步促进了分层治疗的落地，临床可基于HER2表达水平（低表达/超低表达）精准筛选获益人群，避免传统“一刀切”的治疗模式，使靶向治疗从“少数获益”转向“广泛覆盖”，为个体化治疗策略的制定奠定了核心基础。

 

傅芳萌教授：与DESTINY-Breast04研究相比，DESTINY-Breast06研究的关键突破在于纳入了HER2超低表达人群。这一拓展的核心机制，得益于T-DXd强效的旁观者效应，该效应可确保药物对目标人群发挥稳定且确切的治疗作用。从人群覆盖范围分析，若排除单纯HER2-人群，乳腺癌患者中约80%~90%可归属于HER2低表达或超低表达范畴。这意味着T-DXd的适用人群得到极大拓宽，潜在获益群体显著扩增。这一研究设计与疗效数据的突破，对乳腺癌临床实践而言具有里程碑式的意义。期待T-DXd能够进一步转化临床证据，更好地赋能临床诊疗，惠及更多乳腺癌患者。

 

闫敏教授：在乳腺癌患者群体中，HER2+相关亚型（含低表达与高表达）占比显著，真正意义上的HER2-患者仅占20%左右。基于DESTINY-Breast06研究的循证医学证据，T-DXd已获批用于经内分泌治疗进展的HER2（超）低表达晚期乳腺癌患者的治疗，极大提升了药物的临床可及性。从疗效数据来看，T-DXd治疗的PFS显著优于单药化疗，同时也展现出超越传统单药内分泌治疗的生存获益优势。因此，在HER2（超）低表达晚期乳腺癌的后线治疗决策中，选用T-DXd已成为当前临床实践中的优选策略。此外，针对携带特定基因变异的患者，如PIK3CA突变、AKT突变，目前也有了对应的靶向治疗方案。综上，乳腺癌的个体化治疗决策需综合考量患者的疾病特征、医保政策覆盖范围以及患者自身治疗意愿。随着临床治疗手段的不断丰富，患者可选择的方案日趋多元，最终将为患者带来更多生存获益。

 

▌参考文献：

 

[1].孜拉兰·玉山江，祖丽皮耶·买合木提，何沐钊，等.HER2低表达乳腺癌治疗新进展[J].肿瘤防治研究，2024，51(07):588-593.

 

[2].Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.

 

[3].Bardia A，Hu X，Dent R，et al.Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer.N Engl J Med.2024;391(22):2110-2122.

 

[4].Giuseppe Curigliano，MD，PhD，and Aditya Bardia，MD，MPH，FASCO.DESTINY-Breast06 Shows Significant PFS Improvement With T-DXd for HR-Positive Metastatic Breast Cancer.How Do These Results Impact Practice for All Patients?September 26，2024.

 

[5].《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》编写组《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》编写组乳腺癌HER2检测指南（2024版）《中华病理学杂志》2024，53（12）10.3760/cma.j.cn112151-20241009-00664.