随着2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）及圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上两项重磅研究——DESTINY-Breast11（DB-11）研究与DESTINY-Breast05（DB-05）研究数据的相继披露，抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）正式吹响了进军HER2阳性早期乳腺癌治疗的号角。
随着2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）及圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上两项重磅研究——DESTINY-Breast11（DB-11）研究与DESTINY-Breast05（DB-05）研究数据的相继披露，抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）正式吹响了进军HER2阳性早期乳腺癌治疗的号角。
这标志着围手术期治疗从“单点突破”向“全链路管理”的跨越，为临床实现更高比例的“临床治愈”提供了强有力的双重保障，重新定义了HER2阳性早期乳腺癌的治疗标准与实践路径。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属中山医院朱玮教授，深度剖析两项研究的核心价值，解读其对临床实践的变革意义。
在HER2阳性早期乳腺癌的治疗演进中，围手术期治疗的目标早已超越了单纯的手术成功。作为追求治愈的关键窗口期，通过精准的系统治疗实现更高比例的“临床治愈”已成为学界共识。尽管曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向治疗显著改善了患者预后，但在临床实践中，外科医生与肿瘤内科医生仍面临两大核心痛点，亟待更优方案破解。
01、新辅助治疗的方案优化
病理学完全缓解（pCR）是早期疗效的试金石，更是后续实现减毒、保乳治疗的重要前提。然而，尽管临床实践中新辅助治疗已实现从“单靶”向“双靶”的跨越，但pCR率仍维持在55%左右，这意味着近半数患者术后仍存有残留病灶，面临复发风险；同时，在高肿瘤负荷、HR阳性以及IHC 2+等亚型患者中，新辅助治疗的pCR率普遍偏低，现有方案的破局能力尚显不足。临床亟需一种能进一步显著提升pCR率的高效低毒方案，在追求更高治愈概率的同时，最大化保障患者的生活质量。
02、non-pCR患者的强化获益
对于新辅助治疗后仍残留病灶（non-pCR）的高危患者，即便采用原标准治疗T-DM1（基于KATHERINE研究[1]），其7年无浸润性疾病生存率（IDFS）率也仅约80.8%，意味着仍有约20%的患者面临复发风险。更值得关注的是，T-DM1对预防中枢神经系统（CNS）转移的效果相对有限，而脑转移作为HER2阳性乳腺癌患者的重要复发模式，严重影响患者生存与生活质量。如何帮助这部分极高危患者走完治愈的“最后一公里”，成为临床亟待解决的关键问题。
HER2阳性早期乳腺癌的围手术期治疗正在经历从“标准化方案”向“精准化获益”的范式转变，其中DB-11与DB-05研究无疑具有里程碑意义。它们通过在不同治疗窗口探索更具潜力的创新方案，全面展示了提升pCR率与强化辅助治疗的最新临床成果。
1.DB-11研究：新辅助阶段升级，追求起跑即领先
新辅助治疗的核心在于术前实现pCR，这是评估预后和制定术后方案的重要风向标。DB-11研究精准聚焦于既往未接受治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者，涵盖了HR阳性或阴性，且重点纳入了临床分期为IIA-IIIC期的高危人群（如临床T3-4、淋巴结阳性、炎性乳腺癌等），通过挑战传统的含蒽环类方案，以“T-DXd序贯THP”的创新模式，重新定义了新辅助治疗的高效标准。
pCR率的显著提升：ESMO年会上公布的DB-11研究期中分析[2]显示，T-DXd单药序贯THP方案展现出惊人的缩瘤能力。在意向治疗（ITT）人群中，T-DXd-THP组的pCR率达到67.3%，较标准ddAC-THP对照组的56.3%实现了11.2%的绝对提升（P=0.003），这一增幅具有显著的统计学意义和临床价值。
亚组获益一致性：HR阴性亚组获益尤为突出。特别值得关注的是，在基线生物学行为更具侵袭性的HR阴性亚组中，T-DXd-THP组的pCR率更是高达83.1%，远超对照组的67.1%（绝对增幅16.1%）。这意味着对于这部分缺乏内分泌治疗手段保底的高危患者，T-DXd在术前就能完成大部分肿瘤“清扫”工作，为后续治疗奠定坚实基础。
DB11研究中ITT人群和HR阴性人群的pCR率
安全性可控，心肺毒性双降：SABCS大会进一步补充的安全性数据[3]显示，T-DXd-THP组的药物相关间质性肺病（ILD）/肺炎发生率仅为4.4%，且绝大多数为1-2级轻度事件，≥3级事件仅2例，未出现新的安全性信号。更关键的是，该方案彻底摒弃蒽环类药物，左心功能不全发生率仅1.3%，远低于对照组的6.1%，显著降低了心脏毒性风险。
DB11研究补充安全性数据
PROs分析[4]结果更直观体现了患者获益：T-DXd-THP组患者报告的身体功能维持或改善比例（43.7%-75.7%）显著高于对照组（24.0%-62.4%），认为治疗副作用严重困扰日常生活的患者占比也更低（43.0%vs 49.5%），充分证明了该方案的良好耐受性。
2.DB-05研究：辅助强化阶段，走完治愈的“最后一公里”
对于未能通过新辅助治疗达到pCR的患者，DB-05研究提供了强有力的“补救”手段，为这部分高危人群构建了更为坚固的术后防复发防线，真正意义上补齐了治愈拼图的最后一块。
IDFS风险的大幅降低：DB-05研究[5]的入组人群基线风险显著高于既往研究，其中新辅助治疗前不可手术患者占比达52.7%，新辅助治疗后淋巴结阳性患者占比超80%，且近80%患者接受过曲帕双靶新辅助治疗，更贴近当前临床实践。在如此高危的背景下，T-DXd头对头对比T-DM1仍展现出压倒性优势：3年IDFS率达到92.4%，较T-DM1组的83.7%实现了8.7%的绝对获益，使患者浸润性疾病复发或死亡风险显著降低53%（HR=0.47，P<0.0001）。关键次要终点DFS同样表现优异，3年DFS率为92.3%vs 83.5%，风险降低幅度与IDFS一致。
DB05研究IDFS和DFS数据
显著降低脑转复发风险：T-DXd显示出降低脑转移风险的获益趋势，3年无脑转移生存（BMFI）率达到97.6%，较T-DM1组的95.8%有所提升（HR=0.64），为临床解决CNS转移这一棘手问题提供了新的思路。此外，T-DXd组3年无远处复发生存率也高达93.9%，显著优于对照组的86.1%（HR=0.49），全方位降低了患者的复发风险。
DB05研究BMFI数据
多亚组获益一致，降低复发风险：2025年SABCS大会[6]公布的最新亚组分析，进一步证实了T-DXd的疗效一致性与全方位获益特性。
1.按HER2表达水平划分，无论是HER2 IHC 3+还是IHC 2+/ISH+患者，T-DXd均带来显著IDFS获益，其中IHC 2+/ISH+亚组3年IDFS率达96.2%vs 86.5%，疾病复发或死亡风险降低65%（HR=0.35）。
2.针对新辅助阶段化疗方案，无论采用含蒽环类还是含铂类方案，T-DXd均展现优势，含蒽环方案亚组风险降低55%（HR=0.45），含铂方案亚组风险降低46%（HR=0.54）。
DB05研究进一步分析数据
DB-11与DB-05两项研究为HER2阳性早期乳腺癌围手术期精准治疗奠定关键基础：DB-11研究聚焦新辅助阶段，以T-DXd序贯THP的创新方案替代传统含蒽环类方案，显著提升ITT人群（67.3%vs 56.3%）及HR阴性高危亚组（83.1%vs 67.1%）pCR率，患者耐受性更佳；DB-05研究针对新辅助未达pCR的高危人群，在辅助强化阶段以T-DXd头对头优于T-DM1，大幅降低3年IDFS风险（92.4%vs 83.7%，HR=0.47），减少脑转移等远处复发风险，且在不同HER2表达水平、不同新辅助化疗方案亚组中获益一致，补齐了治愈拼图的关键一环。
朱玮教授点评
朱玮教授：DB11研究是高危HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗领域的关键突破。该研究聚焦高肿瘤负荷、IHC2+等高危人群，创新采用的T-DXd-THP方案大幅提升病理完全缓解（pCR）率，在淋巴结阳性、局部晚期等高肿瘤负荷患者中获益显著；针对肿瘤异质性强、治疗响应差的HR+/HER2+患者，其pCR率更突破60%，实现疗效突破。
既往传统双靶新辅助方案，对高肿瘤负荷、HR+及IHC2+人群疗效有限，pCR表现欠佳。而T-DXd-THP方案依托ADC药物的精准强化机制，成功破解这一临床瓶颈，为响应不佳患者带来治愈希望。该成果不仅为这类高危患者开辟优选治疗路径，更重塑了HER2阳性早期乳腺癌高危人群的治疗格局，为临床精准治疗策略的优化提供关键支撑。
同时，DB-05研究中T-DXd展现出IDFS风险大幅降低的优势，其核心逻辑在于解决了残留病灶的“异质性”难题。新辅助治疗后存留的肿瘤细胞往往会通过下调HER2表达来逃避打击，传统ADC药物因缺乏膜穿透性，难以处理这些低表达的邻近细胞。
T-DXd则凭借独特的“旁观者效应”，利用其高活性且具有膜穿透性的载荷，有效杀伤HER2低表达甚至不表达的邻近肿瘤细胞，从而从根源上清除残留病灶，显著降低复发风险。此外，该方案在脑转移预防上的获益趋势，提示了其在跨越血脑屏障、发挥中枢神经系统（CNS）防护方面的独特潜能，为患者实现长期临床治愈提供了全方位的屏障。
展望未来，HER2阳性早期乳腺癌的治疗格局将迎来深远变革，这种变革不再局限于某一类药物的更迭，而是整体治疗范式的进化。未来HER2阳性早期乳腺癌治疗将突破单纯双靶治疗局限，ADC药物已跻身早期治疗行列，推动治疗格局重塑；同时将以风险分层为核心，构建围手术期全流程个性化治疗策略，而非依赖单一方案，在追求临床治愈的目标下，实现疗效与患者生活质量的精准平衡。
总结而言，T-DXd通过DB-11与DB-05研究正在重塑HER2阳性早期乳腺癌的临床治疗路径。针对术前缩瘤、术后防复发，从疗效提升到安全性优化，这一方案为每一位早期HER2阳性乳腺癌患者争取更长久、更高质量的生存获益，也让我们有理由相信，HER2阳性乳腺癌有望成为第一个真正意义上走向“全面临床治愈”的实体瘤亚型。
▌参考文献：
[1]Geyer Jr，Charles E，et al.Survival with Trastuzumab Emtansine in Residual HER2-Positive Breast Cancer.New England Journal of Medicine 392.3(2025):249-257.
[2]Harbeck N，et al.DESTINY-Breast11:neoadjuvant trastuzumab deruxtecan alone or followed by paclitaxel+trastuzumab+pertuzumab vs ddAC-THP for high-risk HER2+early breast cancer.2025 ESMO.291O.
[3]Giuseppe Curigliano，et al.Presented at:SABCS 2025.Abstract RF6-02.
[4]Shanu Modi，et al.Presented at:SABCS 2025.Abstract RF6-06.
[5]Charles E.Geyer，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with high-risk human epidermal growth factor receptor 2–positive(HER2+)primary breast cancer(BC)with residual invasive disease after neoadjuvant therapy(tx):Interim analysis of DESTINY-Breast05.2025 ESMO LBA1.
[6]Sibylle Loibl，et al.Presented at:SABCS 2025.Abstract RF6-01.
朱玮教授
复旦大学附属中山医院甲乳外科
主任医师、博士研究生导师
中华医学会外科学分会乳腺学组委员
上海市抗癌协会乳腺癌专委会常委
上海医学会普外科分会乳腺学组副组长
上海市女医师协会乳腺专委会副主委
上海市中西医结合学会乳腺病专委会常委
上海市中西医结合学会甲乳外科专委会常委
CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员
中国人体健康科技促进会乳腺专委会常委
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