CD47是一种参与免疫调节的跨膜蛋白，它通过向表达信号调节蛋白α（SIRPα）的巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞等髓系免疫细胞传递“抗吞噬”信号，从而保护正常的红细胞、血小板等不被免疫系统错误清除。它在恶性肿瘤中常常过度表达，作为一种先天免疫检查点，帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。2026年ESMO靶向抗癌治疗（TAT）大会上公布的两项I期研究显示，单独靶向CD47-SIRPα或同时联合其他机制，具有增强抗肿瘤疗效的潜力，且安全性可控。
CD47是一种参与免疫调节的跨膜蛋白，它通过向表达信号调节蛋白α（SIRPα）的巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞等髓系免疫细胞传递“抗吞噬”信号，从而保护正常的红细胞、血小板等不被免疫系统错误清除。它在恶性肿瘤中常常过度表达，作为一种先天免疫检查点，帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。2026年ESMO靶向抗癌治疗（TAT）大会上公布的两项I期研究显示，单独靶向CD47-SIRPα或同时联合其他机制，具有增强抗肿瘤疗效的潜力，且安全性可控。
Alberto Hernando-Calvo在优选口头报告（Proffered Paper session）专场进行研究点评
HCB301-101研究
HCB301-101研究展示了新型SIRPα-PD-L1-TGF-β融合蛋白HCB301实现三重检查点靶向的可行性（摘要编号：60O）。HCB301是一种经过工程化改造的三特异性IgG4融合蛋白，其设计旨在通过阻断SIRPα-CD47先天免疫检查点、抑制PD-1/PD-L1介导的T细胞抑制以及中和TGFβ，从而克服免疫耐药。该设计旨在激活巨噬细胞的吞噬作用、恢复T细胞的效应功能并重塑免疫排斥性肿瘤微环境。临床前研究已证实，该药能同时激活三条通路，引发先天性和适应性免疫激活，同时保持良好的血液学安全性。
HCB301-101是一项开放标签、剂量递增的I期研究，旨在评估HCB301每周一次给药在晚期实体瘤或复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤成人患者中的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性和初步抗肿瘤活性。剂量递增采用适应性贝叶斯最优区间设计，计划探索7个剂量水平（0.3–15 mg/kg）。主要终点是安全性和耐受性。次要评估包括药代动力学、免疫原性和探索性抗肿瘤活性。
截至2025年12月14日，共22名受试者接受了治疗。治疗相关不良事件（TRAEs）与免疫激活特征一致，包括一过性低氧血症、高血压和细胞因子相关症状，多为1-2级且可控。未达到最大耐受剂量。药代动力学呈线性暴露，半衰期约为2.5天。药效学分析显示，循环TGFβ相关基因特征呈剂量依赖性抑制，CD8阳性T细胞活化增加，耗竭标志物减少，并诱导了先天免疫细胞因子，这与巨噬细胞和T细胞同时被激活的特征一致。在部分受试者中观察到的早期抗肿瘤活性证据，证明其生物学活性。
西班牙巴塞罗那Vall d’Hebron肿瘤研究所（VHIO）的Alberto Hernando-Calvo担任点评专家。他指出："临床前证据表明，HCB301能够与SIRPα、PD-L1和TGF-β结合，提示用一个分子同时靶向先天免疫、适应性免疫和基质检查点是可行的。"在19名经过多次治疗的各类晚期实体瘤患者中，所评估的HCB301剂量（0.3 mg/kg、0.6 mg/kg和1.2 mg/kg）导致的血液学毒性是可预测且可控的。TRAEs大多为1-2级（86.5%）。在研究的最高剂量组观察到两例剂量限制性毒性（DLTs），均为4级血小板减少症。在14名接受HCB301 0.6-1.2 mg/kg治疗且疗效可评估的不同瘤种患者中，有5名患者疾病稳定。目前来看，这种三重靶向药物的TRAEs似乎是可控的，但随着剂量递增，未来需要更详细的安全性数据和疗效数据。
HCB101-101研究
此前，靶向CD47抗体的临床推进主要受限于其"靶上/肿瘤外"毒性（即药物结合正常细胞导致的副作用）。HCB101是一种经过设计的SIRPα–IgG4 Fc融合蛋白，旨在降低与红细胞的结合，同时保留对肿瘤细胞上CD47的靶向作用（摘要编号：61O）。临床前研究表明，该药能有效阻断CD47–SIRPα相互作用，强效激活先天免疫，并具有较宽的治疗窗口。
HCB101-101是一项开放标签剂量递增研究，旨在评估HCB101每周一次静脉给药在晚期实体瘤或淋巴瘤成人患者中的安全性、耐受性、剂量限制性毒性和推荐II期剂量的确定。剂量水平范围为0.08-30 mg/kg。截至2025年12月14日的数据显示，HCB101在66名受试者中表现出良好的安全性和药代动力学特征。
Hernando-Calvo指出："与SIRPα靶向治疗此前因细胞减少症而受限的情况相比，HCB101导致的细胞减少症的发生率似乎有所降低。尽管如此，仍需要更多关于其安全性的详细数据。此外，HCB101作为单药治疗已显示出早期抗肿瘤活性，这佐证了未来探索HCB101联合治疗策略的可行性。"
HCB101在0.08–36 mg/kg的剂量范围内，未达到最大耐受剂量。未观察到≥3级的贫血，且在各剂量水平未发现累积性贫血的信号。观察到两例DLT：3级和4级血小板减少症，但均未发生出血相关事件。两例患者确认获得部分缓解：一例为头颈癌患者（HCB101 5.12 mg/kg），一例为边缘区淋巴瘤患者（HCB101 8 mg/kg）。九名不同瘤种的患者疾病稳定。在剂量为8 mg/kg或以上时，观察到持续的≥90%CD47受体占有率。
该药呈现剂量比例性药代动力学特征，半衰期约3天。药效学分析观察到与巨噬细胞活化一致的先天免疫细胞因子变化，并在多种肿瘤类型中看到了初步的生物活性证据。综合上述数据，模型分析支持将剂量递增至36 mg/kg，以进一步探索其作为巨噬细胞检查点疗法的潜力。
图：I期试验显示HCB101在多种肿瘤类型中观察到初步疗效（摘要61O）
Hernando-Calvo总结道："HCB301和HCB101的初步结果都显示出前景，但重要的是，需要根据患者既往免疫治疗治疗史和治疗反应来分析疗效数据，以确定HCB301和HCB101在治疗格局中的潜在地位。阳性研究结果也将有助于识别预测性生物标志物。"
目前，HCB101正在与其他治疗方法联合进行测试，包括化疗、抗PD-1抗体、抗VEGF抗体、HER2靶向药物以及EGFR靶向治疗方案。其他处于早期开发阶段的抗SIRPα抗体包括evorpacept和DS-1103a。
参考文献
1.Zhu J，et al.First-in-Human Phase 1 Evaluation of HCB301，a Tri-specific SIRPα-PD-1-TGFβFusion Protein:Safety，Pharmacokinetics，and Multisystem Immune Activation.ESMO Targeted Anticancer Therapies Congress 2026-Abstract 60O
2.Ning F，et al.First-in-Human Phase 1 Evaluation of HCB101，a SIRPα–Fc Innate Checkpoint Fusion Protein:Safety，Pharmacokinetics，and Receptor Occupancy.ESMO Targeted Anticancer Therapies Congress 2026-Abstract 61O
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