CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中占据重要地位，但不同药物在疗效与安全性上各有千秋。目前临床亟需更多高效、安全的CDK4/6抑制剂，助力患者长期维持治疗，以改善预后。近日，原研进口的新型CDK4/6抑制剂来罗西利同时获批HR+/HER2-晚期乳腺癌一线二线适应症。来罗西利凭借其独特药物机制优势，在提升临床疗效的同时，极大的降低了不良反应的发生。肿瘤瞭望特邀特邀天津医科大学肿瘤医院佟仲生教授深入解读来罗西利，探讨其如何为我国临床实践带来变革。
编者按：CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中占据重要地位，但不同药物在疗效与安全性上各有千秋。目前临床亟需更多高效、安全的CDK4/6抑制剂，助力患者长期维持治疗，以改善预后。近日，原研进口的新型CDK4/6抑制剂来罗西利同时获批HR+/HER2-晚期乳腺癌一线二线适应症。来罗西利凭借其独特药物机制优势，在提升临床疗效的同时，极大的降低了不良反应的发生。肿瘤瞭望特邀特邀天津医科大学肿瘤医院佟仲生教授深入解读来罗西利，探讨其如何为我国临床实践带来变革。
01
肿瘤瞭望：当前，在HR+/HER2-晚期乳腺癌（mBC）的治疗格局中，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）已成为标准治疗方案。然而，不同CDK4/6i在药物特性上存在差异，来罗西利作为一种结构创新的新型CDK4/6i，其核心优势体现在哪些方面？其对患者治疗有何重要意义？
佟仲生教授：目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为HR+/HER2-乳腺癌患者一线、二线治疗的标准方案。
不同的CDK4/6抑制剂在药物结构上存在一定的差异，从而在疗效和安全性方面也会存在差异。来罗西利作为一种结构创新的新型CDK4/6抑制剂，在临床研究中表现出了较大的差异化。我们科室（天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科）也很荣幸参与了来罗西利治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的两项III期临床研究（LEONARDA-1&LEONARDA-2研究），在这两项研究中，我们看到了来罗西利在整体治疗过程中给病人带来的临床疗效与安全性双重获益。
新型CDK4/6抑制剂来罗西利在结构方面进行了创新，分子结构中引入三并环&螺环结构，可以提升靶点结合亲和力，对CDK4的半抑制浓度（IC50）较其他CDK4/6抑制剂更低[2]。因此，其对于CDK4靶点具有更高选择性，有助于提升抗肿瘤效果，且骨髓抑制更弱。来罗西利还有具有更高的肿瘤组织渗透作用，其在肿瘤组织高度富集与长时间滞留，能进一步实现强效抑瘤。
来罗西利凭借其高度选择性、高渗透性，能够在有效发挥治疗疗效的同时，最大程度降低不良反应的发生风险，如骨髓抑制等。这种特性使其在保障疗效与减轻不良反应方面表现出色，进而有助于提升患者的生活质量。正因如此，患者能够长期接受口服来罗西利进行治疗，来罗西利也为她们在生活质量提升及生存机会增加方面提供了有力支持，相信来罗西利今后将为患者带来更多获益。
02
肿瘤瞭望：LEONARDA-1研究是来罗西利在ET经治的HR+/HER2-mBC患者中的关键III期临床试验，来罗西利在该研究中的疗效和安全性表现如何（尤其是针对难治性患者）？
佟仲生教授：LEONARDA-1研究是徐兵河教授牵头开展的一项临床研究[2]，我们（天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科）作为参与中心也贡献了一定数量的病例。这项临床研究是唯一针对全中国患者的III期研究，其入组的人群为内分泌治疗后出现疾病复发或进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。从入组人群上看，该研究入组人群广泛，包括绝经前/后、化疗经治、内脏转移、原发/继发耐药等多种复杂临床情况，更贴近中国临床实践，有利于未来来罗西利在临床实践进行应用。
从治疗疗效上看，研究者评估的来罗西利联合氟维司群治疗患者的中位PFS为11.07个月，而对照组（安慰剂联合氟维司群）的中位PFS仅为5.49个月（HR 0.451；P＜0.0001）。独立评审委员会（BICR）的评审结果和研究者评估的中位PFS结果高度吻合，分别为11.93个月vs 5.75个月，HR 0.353，P＜0.0001。
预先设定的PFS亚组分析显示，不同亚组患者治疗结果与整体研究结果一致。尤其是肝转移（HR 0.487）、原发耐药（HR 0.374）、高肿瘤负荷（转移器官数目≥4）（HR 0.326）、接受过化疗（HR 0.286）等难治人群，大幅度提高了PFS，显著降低了疾病进展及死亡风险。期待随着随访时间延长，OS数据能够给我们带来更多惊喜。
安全性方面，来罗西利组≥3级不良事件发生率为57.7%，中性粒细胞减少的副作用更可控，4级比例仅5.1%，避免了因中性粒细胞减少症导致的治疗假期；胃肠道毒性低，腹泻发生率仅19.7%，无3级及以上腹泻，极大提高了患者长期治疗的依从性；无VTE等临床后果严重的不良反应发生；与安慰剂组相比，未增加肝毒性、QT间期延长、间质性肺病（ILD）、皮疹等风险，显著提升患者生存质量；AE导致的停止治疗仅为0.7%；安全性更高。
相信随着来罗西利的上市，一定会给临床医生带来更多的惊喜，给患者带来更好的临床治疗结果、生活质量和治疗更依从性。我个人也非常看好它未来的治疗前景。
03
肿瘤瞭望：日前，来罗西利已在我国获批上市，鉴于来罗西利在LEONARDA-1研究中的优异表现，您认为它未来在我国乳腺癌治疗领域将扮演怎样的角色？对于提升患者治疗体验和长期生存预后有哪些积极影响？
佟仲生教授：LEONARDA-1是针对中国患者开启的III期临床研究，入组的患者更符合中国的临床实践。随着该研究数据公布后，我们看到了来罗西利联合氟维司群治疗给HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来的疗效和安全性的双获益，在今后的临床治疗中，该联合方案可能给患者带来多治疗选择和更好的治疗体验。
目前，我国已经有多种CDK4/6抑制剂获批上市，来罗西利在结构上进行了创新，作为新型CDK4/6抑制剂，其获批上市也将为中国HR+/HER2-mBC患者带来更多治疗选择。从LEONARDA-1研究亚组的中位PFS结果来看，无论是既往耐药患者、还是难治性的患者，都能够看到较好的治疗效果，所以我坚信，随着来罗西利的上市，HR+/HER2-mBC患者也将有更多获益。
此外，来罗西利治疗过程中患者的不良反应较少，未增加肝毒性、QT间期延长、间质性肺病（ILD）、皮疹等风险，显著提升患者生存质量，且AE导致的停止治疗仅为0.7%，安全性更高。进一步减少了患者的治疗依从性和治疗费用，从而提高了患者的生存质量。
从疗效角度来看，我们也观察到了来罗西利的靶点抑制和抗肿瘤作用。LEONARDA-1研究结果显示，来罗西利能够显著延长患者的中位PFS，与对照组相比，差异具有统计学意义，这无疑为患者未来实现更远期生存提供了更高的可能性。HR+/HER2-乳腺癌患者的生存周期相对较长，在治疗这类患者时，就必须充分考虑不同患者的治疗疗效和耐受性，LEONARDA-1研究亚组分析结果显示，在既往接受过化疗和内分泌治疗但仍出现疾病进展的难治性患者群体中，我们也观察到PFS获益。
需要强调的是，LEONARDA-1是专门针对中国患者开展的III期临床研究，研究数据更能反映中国乳腺癌患者的临床实际状况。随着该药物在国内上市，其可及性也将大幅度，并将为中国患者提供更高效、更安全的治疗方案。
▌参考文献：
1、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J].中华肿瘤杂志，2024，46(12):1079-1106.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20241009-00435.
2、Xu，Binghe et al.“Lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2-locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed on prior endocrine therapy:LEONARDA-1 a phase III randomized trial.”Nature communications vol.16，1 716.16 Jan.2025，doi:10.1038/s41467-025-56096-2
佟仲生教授
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科
主任医师
天津市肿瘤医院滨海医院副院长
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国医药卫生文化协会肿瘤防治与科普分会副会长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会乳腺癌组副组长
中国老年协会老年肿瘤委员会乳腺癌专业组副主委
天津市抗癌协会临多原发和不明原发性肿瘤专委会主任委员
担任《中国肿瘤临床》、《天津医药》、《中华乳腺病杂志》、《中国综合临床》等杂志编委
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