肺恶性肿瘤已成为全球发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，确诊时大多数患者分期较晚是影响肺癌预后的重要原因，而早期肺癌（IA、IB期）通过以手术为主的多学科综合治疗可以实现较好的预后，甚至达到治愈的目的。对于I期非小细胞肺癌（NSCLC）患者其5年生存率可达77%-92%^[1]。然而，临床中有一部分早期NSCLC患者在R0切除术后两年内会遭遇戏剧性的病情转折—原本被根治的肿瘤却以更凶险的姿态卷土重来。是什么浇灭了早期肺癌患者的希望，导致患者短期内复发或转移？我们又该如何寻找到降低术后复发风险、预测术后复发的风向标呢?

 

本文报道2例I期肺癌术后短期内复发的病例，思考早期NSCLC术后复发的因素及探讨MRD检测在肺癌术后复发监测中的作用。

 

 

 

69岁男性，无糖尿病、高血压、心脏病等基础疾病，无吸烟、饮酒史，无肿瘤家族史。2023.06.07行胸部CT检查：右肺上叶胸膜下见肿物影，大小约33mm×22mm，边缘可见分叶，考虑恶性病变可能性大，双肺间质改变（如图1）。2023.06.14行“单孔胸腔镜下右肺上叶切除、肺门及纵隔淋巴结清扫、胸膜粘连松解术”；术后病理：（右肺上叶）腺癌（低分化，实体型占60%，不良腺体占40%），局灶伴神经内分泌标记表达（CD56、Syn），可见STAS及胸膜侵犯，未见确切神经侵犯及脉管内癌栓；（气管切缘）净；（淋巴结）未见转移癌0/26（2组0/2；4组0/6；7组0/2；对侧7组0/8；10组0/2；11组0/3；12组0/2；13组0/1）。术后分期pT2aN0M0 IB期，术后NGS基因检测：无驱动基因突变，PD-L1（22C3）TPS<1%。术后定期复查。

 

2024.11.19患者出现右侧胸痛，复查胸部CT检查示右侧胸膜肿物，大小约31mmX24mm，右侧4、5肋骨骨质破坏，考虑转移（如图2）。建议患者穿刺活检取病理明确诊断，患者拒绝，经MDT会诊后结合影像学表现及病史考虑为胸膜转移，肋骨转移，分期为rT0N0M1a IVA期，DFS仅仅17个月。2024.12.05起行信迪利单抗联合培美曲塞+卡铂方案治疗4周期，复查胸CT评效PR（如图3）。之后给予信迪利单抗+培美曲塞维持治疗6周期，期间复查CT评效PR（如图3）。目前信迪利单抗+培美曲塞维持治疗中，截止至目前PFS约为8个月，治疗期间未出现明显毒副反应。

 

图1：患者手术前（2023.06)胸部CT肺窗及纵隔窗

 

图2：患者胸膜及肋骨转移(2024.11)胸部CT肺窗、纵隔窗及骨窗

 

图3：患者免疫联合化疗治疗后胸部CT，（A、B）图展示信迪利单抗联合培美曲塞+卡铂治疗

4周期（2025.02）疗效，（C、D)图展示信迪利单抗+培美曲塞维持治疗6周期（2025.07）疗效

 

图4：该患者诊治经过

 

 

71岁男性，高血压病史20年，口服药物治疗，无糖尿病、心脏病等基础疾病，吸烟史50年，20支/天，已戒1年余，无饮酒史，无肿瘤家族史。2023.11因咳嗽、咳痰行胸CT检查：左肺下叶占位性病变，大小约12mmx8mm（如图5）。2023.11.20行“单孔胸腔镜左肺中下叶切除、肺门及纵隔淋巴结清扫、胸膜粘连松解术”；术后病理：（左肺下叶）结合免疫组化鳞状细胞癌（中、低分化），局部见脉管内癌栓，未见确切神经侵犯，（气管切缘）净。（淋巴结）未见转移癌0/19（4组0/1；5组0/1；6组0/2；7组0/1；9组0/1；10组0/2；11组0/3；12组0/2；13组0/2；14组0/4）。术后分期pT1bN0M0 IA期，术后定期复查。

 

2024.09.12复查胸部CT示左侧胸膜结节，大者约为27mmx13mm，考虑转移可能性大，纵隔淋巴结增大，恶性？（如图6）。患者行胸膜穿刺活检取病理，结果示（胸膜）结合免疫组化，支持鳞状细胞癌，PD-L1（克隆号28-8）TPS约20%。分期为rT0N2bM1a IVA期，DFS为10个月。2024.09.24起行替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂方案治疗4周期，复查胸CT评效SD（如图7）。后患者因脑梗塞停止治疗，于综合医院就诊，后未返院复查及治疗。

 

图5：患者手术前（2023.11)胸部CT肺窗及纵隔窗

 

图6：患者胸膜及纵隔转移(2024.09)胸部CT肺窗及纵隔窗

 

图7：替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂治疗4周期后（2024.12）胸部CT肺窗及纵隔窗

 

图8：该患者诊治经过

 

 

根据CSCO指南，对于IA期NSCLC术后不建议辅助治疗，对于IB期（包括有高危因素的）肺腺癌术后患者，需进行基因检测，如EGFR敏感突变阳性，建议给予奥希替尼术后靶向治疗3年；如无驱动基因，由于缺乏高级别证据的支持，常规不推荐辅助化疗，建议观察。而对于驱动基因阴性的I期NSCLC患者，术后1年复发率约为5%-10%，2年复发率约10%-15%^[2]。EGFR阳性患者接受辅助靶向治疗可显著降低2年复发率至<5%^[3]。

 

目前发现早期肺癌术后短期复发（通常指术后2年内）可能与多种因素相关，涉及肿瘤术前评估、手术方式、病理类型及个体因素等。肺癌术前评估是确保患者适合手术并降低围手术期风险的关键步骤，在手术治疗前应充分评估患者的肿瘤分期、心肺功能及合并症管理。在分期方面，需行增强CT、MRI等评估原发肿瘤的情况及明确有无远处转移。同时建议行PET-CT，结合代谢值协助诊断有无微小转移。本文中两例患者术前均未行PET-CT检查，术后短期内复发，不除外术前即存在纵隔淋巴结或胸膜微小转移，术后转移灶逐渐生长至胸部CT可评估。手术方式的选择直接影响患者的长期生存率、复发风险和生活质量。肺叶切除术是早期肺癌的标准术式，它的优势在于彻底切除肿瘤引流区域，减少微转移残留风险，根治性最佳，局部复发率低。亚肺叶切除术适用于周围型小肿瘤（≤2cm，T1a）、老年或肺功能较差患者（FEV1<1.5L）及纯磨玻璃结节（GGO）成分＞50%的早期肺癌（如AIS或MIA）。JCOG0802/WJOG4607L^[4]研究显示，对于≤2cm的周围型NSCLC，肺段切除术的生存率不劣于肺叶切除（ⅠA期94.3%vs 91.1%），且保留更多肺功能。但亚肺叶切除可能残留肿瘤细胞，若肿瘤实际范围超出预期，易导致复发。淋巴结清扫不彻底，未达到系统性淋巴结清扫标准，也是导致肺癌早期复发转移的潜在危险因素。

 

早期肺癌短期复发的关键病理特征包括：微乳头/实体型腺癌、脉管浸润（LVI）、胸膜侵犯（PL1/PL2）、隐匿性淋巴结转移（pN1）、淋巴结微转移及特定分子变异（如EGFR exon20插入突变、TP53/KRAS共突变）。识别这些因素有助于个体化辅助治疗和强化随访。ACCP指南^[5]提出PL1/PL2使IB期5年EFS下降15%-20%。TP53/KRAS共突变在鳞癌中比例较高，与吸烟相关，研究表明^[6]TP53/KRAS共突变可以促进肿瘤的侵袭性，增加肿瘤的复发风险。该两例患者病理分化程度均较差，第1例为低分化腺癌，局灶伴神经内分泌标记表达，第2例为中、低分化鳞癌。“屋漏偏逢连夜雨”，同时这两例患者的术后病理均提示伴有复发的高危因素：第1例患者伴有胸膜侵犯及气道播散，第2例患者伴有脉管癌栓，这些都可能是肿瘤短期内复发的导火索。除了肿瘤本身的病理学特征，患者的个体因素也会显著影响早期肺癌术后的复发风险。临床中需综合评估，通过戒烟、运动、合并症管理及心理支持等优化预后。

 

近几年多项研究表明MRD监测在术后治疗的指导价值不断提升。MRD（微小残留病灶，Minimal Residual Disease）检测就像给身体配备了一群“肿瘤侦察兵”，通过高灵敏度技术（如ctDNA分析）早期发现分子水平的残留肿瘤或复发信号，对指导个体化治疗和改善预后具有重要意义。2021年《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》的发布掀起了MRD热潮，在2023年9月的WCLC及ESMO年会上，发表了几篇早期肺癌领域关于MRD检测的前沿研究，揭示了术后不同时间点ctDNA的预测效能存在差异，DYNAMIC研究^[7]显示术后3天/1月ctDNA状态与预后相关，术后1天ctDNA状态与预后不相关；LUNGCA-1研究^[8]显示术后1月ctDNA的复发预测效能优于术后3天ctDNA。同时多项研究也证实了ctDNA-MRD检测可能有助于在影像学复发前发现早期肺癌患者的复发，具有重大的临床意义。DYNAMIC研究^[7]显示，术后ctDNA阳性患者中，90%在影像学复发前出现MRD信号，提前中位时间为4.7个月。一项来自韩国的研究^[9]随访5年，对278例手术切除的I-IIIA期EGFR突变的NSCLC患者，进行影像学随访的同时，也使用ddPCR纵向监测患者的ctDNA，结果显示有69%的EGFR 19DEL患者和20%的EGFR L858R突变患者在影像学复发前检测到了MRD。LUNGCA研究^[10]的结果也显示，从ctDNA-MRD阳性到影像学复发的中位领先时间为9.1个月（273天），Gale，D等人的研究^[11]结果显示，从检出ctDNA到检出原发肿瘤复发的中位时间为7.1个月（212.5天）。JTO杂志发表了一项评估ctDNA作为生物标志物，来判断EGFRm NSCLC患者MRD状态的可行性和有效性的研究^[12]，该研究将患者分为了基线ctDNA阴性、基线ctDNA阳性但术后MRD阴性、基线ctDNA和术后MRD阳性三组。结果显示，三组患者3年DFS率的差异具有统计学意义(84%vs 78%vs 50%；P=0.02)，这提示基于ctDNA-MRD状态的风险分层和复发检测具备可行性。CACA指南也提出MRD检测用于指导NSCLC术后复发或转移风险评估。早期肺癌患者术后进行MRD检测，可以更早的监测到肺癌的复发，MRD阳性提示患者体内可能存在残留的癌细胞，复发风险显著升高，需要进行更积极的辅助治疗，如辅助化疗、靶向治疗或免疫治疗，以降低复发风险。

 

MRD检测不仅可以预测复发风险，还可以指导围手术期治疗决策，通过MRD检测结果，医生可以根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案，提高治疗的精准性和有效性。2024年ASCO年会上，ADAURA研究公布了ctDNA-MRD探索性分析结果^[13]。MRD阳性相较于影像学复发（DFS事件）中位提前了4.7个月，基线MRD阳性患者中，奥希替尼组80%转为阴性，而安慰剂组无一例转阴。该研究进一步验证了ctDNA-MRD检测在早期EGFRm NSCLC中的应用价值，揭示奥希替尼辅助治疗EGFR突变型NSCLC的获益与ctDNA清除率相关。此外，MRD检测还可能帮助识别出需要延长奥希替尼辅助治疗的高危人群。而对于MRD阴性肺癌患者，多个试验均显示其5年生存率更优，预后更佳。在CheckMate-816中，达到pCR或MPR的患者多见于MRD阴性，这些患者的EFS和OS获益趋势更佳，纳武利尤单抗+化疗新辅助治疗后ctDNA清除患者的5年OS率为75%，而ctDNA未清除患者的5年OS率仅53%，但该试验未直接报道MRD检测(如ctDNA动态监测）结果^[14]。广东省人民医院吴一龙教授团队的一项研究^[15]纳入了261名I-III期NSCLC手术患者，913份动态血浆标本，96.8%动态监测MRD阴性患者在随访期间未出现疾病复发，ctDNA-MRD至少监测至术后18个月，持续未转阳的患者可能为潜在治愈的人群。同时研究结果显示MRD阴性患者不能从辅助治疗中获益，可能不需要进行额外的辅助治疗（阴性预测值＞80%），避免了过度治疗带来的副作用和经济负担。2025年ASCO大会上Martin Reck教授再次公布AEGEAN ctDNA相关探索性分析数据^[16]，进一步探索了术后MRD状态对疗效的预测作用，为围术期个体化治疗提供了新证据。相较于MRD阴性患者（151例，89.9%），少数术后MRD阳性患者（17例，10.1%）整体预后更差，MRD阳性患者术后12个月复发或死亡率为76.5%，明显高于MRD阴性患者（11.9%），在所有MRD阳性对比MRD阴性患者中，12个月DFS率分别为14.3%（95%CI:2.4-36.3)和89.3%（95%CI:82.6-93.5），对比度伐利尤单抗组与安慰剂组，MRD阴性患者的HR=0.56，MRD阳性患者的HR=0.78。基于以上研究数据，术后MRD检测有望作为术后辅助治疗的疗效预测潜在指标，为围术期个体化治疗提供进一步指导。

 

本文中两例患者能够在早期发现肿瘤并及时给予手术治疗，他们是幸运的，但是术后短期内出现疾病复发转移，无疑是让他们心灵蒙上一层冰霜。为了让更多的早期肺癌患者在希望的道路上走得更长、更久，作为医生的我们需要继续努力前行，对患者全程管理，术前充分评估，给予标准的手术方式，术后动态监测，及时干预，给予个体化治疗。前路漫漫亦灿灿，对于早期肺癌的治疗道路尚且漫长，充满险阻，需要寻找更有效的治疗方案和监测方法，使患者得到更加有效、更恰当的治疗。MRD检测就如同肺癌治疗中的“智能导航”，目前多项研究证实其在早期肺癌术后预测复发、监控疗效和指导治疗等方面具有一定的指导意义，虽尚未纳入指南推荐，但其敏感性较好，未来可期。

 

参考文献

 

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