脑转移是晚期肺癌患者常见的转移部位之一，对于携带驱动突变的患者，下一代靶向治疗药物由于具有良好的入颅脑的效果，因此成为优先治疗考虑；但是，对于突变阴性的患者，缺乏有效的针对脑转移的治疗策略。近年来，针对不同靶点的抗体偶联药物在晚期肺癌患者的后线应用中得到验证，但是在临床试验中，脑转移患者往往被排除，即使纳入脑转移患者，通常是纳入无症状的脑转移患者，活动性脑转移患者接受抗体偶联药物治疗缺乏相关研究数据。近期，Lancet Oncology发表了HER3-DxD治疗活动性脑转移患者疗效及安全性的数据。
编者按：脑转移是晚期肺癌患者常见的转移部位之一，对于携带驱动突变的患者，下一代靶向治疗药物由于具有良好的入颅脑的效果，因此成为优先治疗考虑；但是，对于突变阴性的患者，缺乏有效的针对脑转移的治疗策略。近年来，针对不同靶点的抗体偶联药物在晚期肺癌患者的后线应用中得到验证，但是在临床试验中，脑转移患者往往被排除，即使纳入脑转移患者，通常是纳入无症状的脑转移患者，活动性脑转移患者接受抗体偶联药物治疗缺乏相关研究数据。近期，Lancet Oncology发表了HER3-DxD治疗活动性脑转移患者疗效及安全性的数据。
研究封面
研究背景：出现脑转移往往意味着患者预后较差且具有明显的症状，影响生活质量。目前，对于脑转移的治疗包括颅脑放疗、系统内科治疗以及对症处理，但围绕有症状脑转移患者的治疗，循证医学证据较低，尽管临床试验可能纳入无症状或稳定的脑转移患者，但对于活动性脑转移患者往往排除入组，HER3-DxD是一款抗体偶联药物（ADC），由针对HER-3的IgG1四肽可裂解连接子以及I型DNA拓扑异构酶抑制剂组成，在一项I期剂量爬坡研究中，5.6 mg/kg的HER3-DxD治疗EGFR阳性且既往经过重度治疗的患者，ORR为39%；随后在一项纳入225例的单臂、II期临床研究中，患者携带EGFR突变且接受靶向药物及含铂双药治疗后耐药，患者的ORR和中位PFS、中位OS分别为29.8%、5.5个月和11.9个月。在该研究的事后分析中，HER3-DxD展示了一定的入颅脑活性，为进一步验证该药物在活动性中枢神经系统中的疗效及安全性，我们设计了本研究。
研究方法：这是一项国际、多中心、多队列临床研究。队列1纳入有活动性脑转移的乳腺癌患者；队列2纳入有活动性脑转移的非小细胞肺癌患者；队列3纳入存在软脑膜转移的所有实体瘤患者。本次报道了队列2的数据。该队列纳入年龄大于等于18周岁，组织病理学或细胞病理学确认的非小细胞肺癌患者，患者至少有一个颅内靶病灶且既往接受过标准药物治疗。符合入组标准的患者接受5.6 mg/kg的研究药物治疗，每三周一次，并提供额外两个降低剂量4.8 mg/kg和3.2 mg/kg。本研究主要终点为基于RANO-BM标准评估的颅内ORR。
研究结果：从2023年12月至2024年9月，共计20例患者入组，男性患者占比50%，中位年龄59.5周岁，鳞癌患者占比15%，25%的患者携带驱动基因突变，其中携带KRAS和EGFR突变的患者占比分别为5%和20%，15%的患者仅有颅脑转移。数据分析时，按照RANO-BM标准，患者颅内ORR和DCR分别为30%和75%，临床获益率为50%。全组患者的中位PFS为4.8个月，中位至颅内和颅外响应时间分别为1.8个月和2.3个月，中位颅内和颅外持续时间分别为2.7个月和7.8个月，中位OS为6.7个月，3个月和6个月的OS率分别为84.4%和52.9%。
疗效数据
90%的患者出现治疗相关全因不良反应，其中治疗相关不良反应发生率为80%，严重治疗相关不良反应发生率为20%，3度及以上治疗相关不良反应发生率为40%，没有患者因治疗相关的不良反应而导致死亡事件，5%的患者因不良反应而导致永久性终止治疗。
安全性数据
研究结论：HER3-DxD后线治疗活动性脑转移展示了有前景的临床活性，可能代表了一个新的治疗选择。
参考文献：Thorsten F，Javier G，Juan J G，Manuel R，María V，Antonio L，María G，Richard G，Miriam A，Marta C，JoséA G，Giulia R，Mario M，Carlos J，Marta V，Felicitas O，Maximilian M，Anna S B，Julia F，Rupert B，et al.Patritumab Deruxtecan(Her3-Dxd)in Patients with Active Brain Metastases of Non-Small-cell Lung Cancer(TUXEDO-3):a Multicentre，Single-Arm，Phase 2 Trial[J]，The Lancet Oncology，2025，26(11):1454-1466.
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