乳腺癌作为中国女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗一直是医学领域关注的重点。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌指南》等权威指南一致推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗用于HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗。然而，随着CDK4/6抑制剂在临床应用的日益广泛，耐药问题逐渐凸显，成为亟待解决的临床难题。近日，我国自主研发的全球首款CDK2/4/6i库莫西利（商标名：赛坦欣?）获批上市，为克服CDK4/6抑制剂耐药问题带来了新的曙光。为进一步优化库莫西利的临床应用，《肿瘤瞭望》特别邀请复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，深入解读库莫西利的临床价值、作用机制及用药管理要点，以期助力临床医生更好地理解与应用这一创新药物，优化乳腺癌的全程管理体系。
编者按：乳腺癌作为中国女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗一直是医学领域关注的重点。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌指南》等权威指南一致推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗用于HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗。然而，随着CDK4/6抑制剂在临床应用的日益广泛，耐药问题逐渐凸显，成为亟待解决的临床难题。近日，我国自主研发的全球首款CDK2/4/6i库莫西利（商标名：赛坦欣®）获批上市，为克服CDK4/6抑制剂耐药问题带来了新的曙光。为进一步优化库莫西利的临床应用，《肿瘤瞭望》特别邀请复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，深入解读库莫西利的临床价值、作用机制及用药管理要点，以期助力临床医生更好地理解与应用这一创新药物，优化乳腺癌的全程管理体系。
聚焦临床痛点
库莫西利破解CDK4/6抑制剂治疗瓶颈
01
《肿瘤瞭望》：CDK4/6抑制剂已在HR+乳腺癌领域应用多年，临床实践中仍存在哪些未满足的痛点？库莫西利的获批上市将如何回应这些挑战？
张剑教授：在临床治疗领域，尽管CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合氟维司群为接受过内分泌治疗的患者带来了一定的临床获益，然而，该组合在临床应用中仍存在一定局限：其临床疗效尚未能达到理想水平，且存在较为明显的骨髓抑制等不良反应。这些因素综合起来，使得现有药物组合无法完全满足当前临床治疗的迫切需求。
此外，传统CDK4/6抑制剂虽能有效阻断CDK4/6-cyclin D复合物的激酶活性，但在面对CDK2变异所引发的异常激活时却显得力不从心[1]。CDK2的激活已成为内分泌治疗以及CDK4/6i治疗过程中一个重要的耐药机制，无疑成为临床治疗的瓶颈。
在此背景下，库莫西利的出现为临床治疗带来了新的希望。作为全球首款CDK2/4/6i，库莫西利在抑制CDK2和CDK4活性方面展现出优异的效果，不仅发挥了更强的抗肿瘤作用，有望延缓CDK4/6抑制剂耐药性的产生，还可减少骨髓抑制等不良反应的发生[2]，从而为患者提供更加安全、有效的治疗方案。
印证卓越获益
CULMINATE-2研究彰显一线应用价值
02
《肿瘤瞭望》：ESMO 2025大会上公布的CULMINATE-2研究是库莫西利一线治疗探索的重要里程碑，其展现出了优异的疗效和显著的生存获益，为破解领域难题提供了全新选择。值此上市之际，能否为我们深入解读一下该研究的关键数据与临床意义？
张剑教授：CULMINATE-2研究是一项在中国72家中心开展的大型随机、双盲、Ⅲ期临床试验。该研究聚焦于既往未经治疗的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者，且纳入时无论患者绝经状态。在研究实施过程中，按照2:1的比例随机分组，分别接受库莫西利（180 mg，每日一次）或者安慰剂联合氟维司群治疗，将研究者评估的无进展生存期（PFS）设定为主要研究终点。
在中期分析阶段，CULMINATE-2研究呈现出了令人惊喜的结果[3]：从主要终点研究者（INV）评估的PFS数据来看，库莫西利联合氟维司群治疗组的中位PFS尚未达到，而安慰剂联合氟维司群治疗组的中位PFS仅为20.2个月，HR=0.56（P=0.0004）表明库莫西利联合方案能够显著降低疾病进展或死亡风险达44%；独立评估委员会（IRC）评估的PFS结果更为突出，HR低至0.40（P<0.0001）。此外，与对照组相比，库莫西利治疗组在经确认的客观缓解率（ORR）方面也取得了显著提升（59.3%vs.42.3%，P=0.0009），同时中位缓解持续时间（DoR）也显著延长（未达到vs.16.7个月，HR=0.45，P=0.0064），意味着患者在使用库莫西利联合方案治疗后，不仅能够获得更高的缓解率，而且缓解状态能够维持更长时间。
研究者和IRC评估的PFS（ITT人群）
研究者评估的肿瘤反应、缓解持续时间（DoR）和临床获益率（CBR）
进一步开展的PFS亚组分析提示，在绝大多数预设亚组中，库莫西利治疗组均观察到了一致性的获益（HR<1）。特别是在内脏转移（HR=0.57）与肝转移（HR=0.42）等预后不良的亚组中，库莫西利联合方案展现出了更为显著的PFS优势，为预后较差的患者提供了新的治疗希望和选择。
研究者评估的PFS亚组分析：内脏转移和肝转移
在安全性方面，库莫西利联合方案最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）大多为1-2级，临床易于管理。其中，≥3级中性粒细胞降低的发生率仅为20.3%，且因不良事件导致治疗终止的比例较低（3.5%），充分表明库莫西利联合方案在长期治疗过程中的安全性可控且易于管理，能够为患者提供较为安全的治疗保障。
CULMINATE-2研究的安全性结果
可喜的是，2025年3月，在Ⅲ期临床试验取得阳性结果的基础上，库莫西利用于既往未经治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌适应症的上市申请获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理[4]，标志着库莫西利在治疗线序上有望实现前移突破。此外，基于CULMINATE-1研究的积极结果[5]，国家药品监督管理局（NMPA）已于2025年12月正式批准库莫西利上市，用于既往内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌[6]。
因此，库莫西利作为全球首个在既往内分泌耐药和未经治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，与氟维司群联合均显示出生存获益的CDK2/4/6i，具有极高的临床应用前景，有望全面覆盖乳腺癌的一线、后线及辅助治疗全周期，为完善乳腺癌全程管理体系提供有力支持，为广大乳腺癌患者带来更多的生存希望和更好的生活质量。
国家药品监督管理局官网批准证明
解析优势本源
三重抑制创新驱动临床价值
03
《肿瘤瞭望》：库莫西利作为全球首款CDK2/4/6i，其分子机制层面的创新设计是如何推动临床疗效和安全性优化的？请您为我们解析一下其机制优势向临床治疗价值的转化路径。
张剑教授：库莫西利作为一种1.1类的口服CDK2/4/6i，具备独特且显著的三重抑制机制，从而展现出更为强大的抗肿瘤能力。CDK2处于CDK4/6的“下游”位置，CDK4/6通过调控Rb和E2F实现对CDK2的激活，CDK2则在G1/S转变和DNA复制启动中发挥核心驱动作用，三者在调控细胞周期进程方面发挥着关键作用[7]。库莫西利在阻断CDK4/6的基础上，进一步对CDK2进行靶向抑制，这种三重阻断策略能够有效增强抗肿瘤能力，并解决CDK抑制剂（CDKi）耐药问题。具体而言，当肿瘤细胞对传统CDK4/6抑制剂产生耐药性时，往往会激活CDK2作为替代的增殖途径以维持细胞的生长与分裂[8]。而库莫西利通过同时阻断CDK4/6和CDK2，成功阻断了肿瘤细胞的关键逃逸机制，实现了更为全面的细胞周期阻滞，进而有效避免了耐药的发生，有望为患者提供更为持久和有效的方案。
CDKs的关键机制
在选择性方面，库莫西利同样展现出显著优势。研究表明，在乳腺癌细胞中，G1期主要由CDK4及CDK6驱动[9]。在同等试验条件下，库莫西利的半数抑制浓度比值（IC50:CDK6/CDK4）为1.4，这一数值高于哌柏西利的0.2和阿贝西利的1.210。这一差异得益于库莫西利独特的异丙基吲哚母核结构，该结构增强了其与靶蛋白的结合作用，使其在精准抑制CDK4的基础上，降低了对CDK6的选择性[10]。由于CDK6在骨髓造血干细胞中大量存在，传统CDK4/6抑制剂在抑制CDK4/6时，不可避免地会引起骨髓抑制；而库莫西利高选择性的特点，使得库莫西利在保持强效抗肿瘤效果的同时，能够显著降低骨髓抑制的发生风险[11-12]，为患者提供更为安全、耐受性更好的治疗选择，有助于提高患者的生活质量并保障治疗的顺利进行。
优化领域实践
聚焦用药管理要点与全周期布局
04
《肿瘤瞭望》：基于CULMINATE系列研究的疗效与安全性证据，您认为在临床使用库莫西利时，应特别关注哪些用药管理要点？结合其作用机制与研究数据，您对其未来在乳腺癌的布局有何展望？
张剑教授：在临床应用库莫西利期间，定期复查血常规是必不可少的监测措施，尤其是在治疗初期，更应密切关注血常规指标变化。若出现粒细胞减少的情况，可通过灵活调整药物剂量或采取对症支持治疗的方式进行有效控制。同时，在联合用药方面需谨慎抉择，应避免与可能加重骨髓抑制或胃肠道反应的药物联用，以降低不良反应发生风险及严重程度。若在治疗过程中出现严重感染、严重贫血等严重不良事件，须暂停用药，并及时采取针对性的干预措施。待患者症状得到缓解后，需全面评估其身体状况，再决定是否恢复用药。此外，当患者出现≥3级中性粒细胞降低、贫血或无法耐受的腹泻等不良反应时，可酌情暂停用药或降低药物剂量，待患者身体恢复后，再次评估是否维持调整后的剂量继续治疗，以确保用药安全有效。
展望未来HR+/HER2-乳腺癌的治疗策略布局，库莫西利有望在多个关键方向发挥重要作用。凭借其在一线治疗中取得的显著成果，库莫西利有望成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的新标准方案，为现有治疗方案提供替代或补充选择，从而改善患者的治疗结局。随着库莫西利在辅助治疗领域相关临床试验的稳步推进，其有望逐步构建起全覆盖的治疗生态，实现全周期覆盖乳腺癌的一线、后线及辅助治疗，为完善乳腺癌全程管理体系提供有力支持。
值得一提的是，由于库莫西利在克服耐药方面的优秀能力，未来可能成为既往CDK4/6抑制剂治疗失败患者的重要治疗选择，进一步填补当前治疗领域的空白，为这部分患者带来新的治疗希望。除此之外，还可进一步深入探索库莫西利的相关分子标志物，通过精准筛选出最有可能从库莫西利治疗中获益的人群，从而实现从“精准筛选”到“精准治疗”的闭环管理模式，提高治疗的精准性和有效性，为我国乳腺癌患者提供更加个性化、优质的治疗方案。
参考文献
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[2].Xu Z，Liu Y，Song B，et al.Discovery and preclinical evaluations of TQB3616，a novel CDK4-biased inhibitor.Bioorg Med Chem Lett.2024;107:129769.
[3].Erwei.Song，Yinyong.Yin，Jianli.Zhao，et al.Culmerciclib Plus Fulvestrant as First-Line Treatment for HR+/HER2-Advanced Breast Cancer:A Phase 3 Trial(CULMINATE-2).ESMO 2025：LBA25.
[4].国家药品监督管理局药品审评中心官网
[5].Yin，Y.，Zhang，Q.，Sun，T.et al.Novel CDK2/4/6 inhibitor culmerciclib(TQB3616)plus fulvestrant in previously treated，HR-positive，HER2-negative advanced breast cancer:a randomized，double-blind，phase 3 trial.Sig Transduct Target Ther 10，414(2025).
[6].国家药品监督管理局官网
[7].Zhang W，Liu Y，Jang H，Nussinov R.Slower CDK4 and faster CDK2 activation in the cell cycle.Structure.2024 Aug 8;32(8):1269-1280.e2.
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[10].Xu Z，Liu Y，Song B，et al.Discovery and preclinical evaluations of TQB3616，a novel CDK4-biased inhibitor.Bioorg Med Chem Lett.2024;107:129769.
[11].Scheicher R，Hoelbl-Kovacic A，Bellutti F，et al.CDK6 as a key regulator of hematopoietic and leukemic stem cell activation.Blood.2015;125(1):90-101.
[12].葛睿，王碧芸，江泽飞，等.乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识[J].中华肿瘤杂志，2022，44(12):1296-1304.
张剑教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师、博导、一期临床试验病房执行主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主委
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主委
长江学术带乳腺联盟YBCSG主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
上海市抗癌协会类器官专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
国家药品监督管理局CDE外聘专家、首批化药临床兼职审评员
上海“医苑新星”杰青人才获得者
获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖
《Diseases＆Research》副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
第一/共一/通讯SCI论文90余篇（Lancet Oncol、Ann Oncol/2、JAMA Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res/2、J Hematol Oncol、STTT/2、ACS Nano等）
京公网安备 11010502033352号