深入剖析肿瘤微环境的动态演变，有助于我们精准把握患者的治疗响应机制及疾病演进脉络。2025年ASCO大会上，中山大学孙逸仙纪念医院刘洁琼教授团队呈现了一项转移性乳腺癌治疗领域的创新研究（摘要号：1022）。该研究聚焦KN046与KN026联合疗法在二线及后线治疗失败的HER2阳性乳腺癌中的疗效与安全性，通过单细胞测序技术深入剖析治疗前后肿瘤微环境变化。研究发现，治疗敏感与耐药患者的免疫微环境存在显著差异，且基线期M?/LEC细胞比值可有效预测疗效，为乳腺癌个体化精准治疗提供了新思路，本文特进行介绍。
编者按：深入剖析肿瘤微环境的动态演变，有助于我们精准把握患者的治疗响应机制及疾病演进脉络。2025年ASCO大会上，中山大学孙逸仙纪念医院刘洁琼教授团队呈现了一项转移性乳腺癌治疗领域的创新研究（摘要号：1022）。该研究聚焦KN046与KN026联合疗法在二线及后线治疗失败的HER2阳性乳腺癌中的疗效与安全性，通过单细胞测序技术深入剖析治疗前后肿瘤微环境变化。研究发现，治疗敏感与耐药患者的免疫微环境存在显著差异，且基线期M?/LEC细胞比值可有效预测疗效，为乳腺癌个体化精准治疗提供了新思路，本文特进行介绍。
研究简介
研究题目
1022-Longitudinal tissue analysis and correlation of microenvironmental changes with combined immunotherapy and targeted therapy response in metastatic breast cancer.
纵向组织分析以及微环境变化与转移性乳腺癌联合免疫治疗和靶向治疗反应的相关性
研究背景
本中心参与了一项多中心II期临床试验（NCT04521179），旨在评估新型抗CTLA-4/PD-L1双特异性抗体KN046联合新型抗HER2双特异性抗体KN026在二线及后线治疗失败的进展期HER2阳性乳腺癌中的有效性和安全性。该联合治疗方案的客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）约为47.2%，3/4级毒性发生率为27.8%，未发生5级毒性。治疗前后分析肿瘤微环境（TME）变化对寻找治疗更获益人群、治疗耐药机制至关重要。因此，我们对联合治疗前后的肿瘤标本进行了单细胞测序分析，拟深入探索TME变化及其与治疗反应的相关性。
研究方法
我们收集了参加研究的本中心及福建医科大学附属协和医院的患者治疗前后的肿瘤标本，并进行匹配的单细胞测序（scRNA-seq）和单细胞T细胞受体测序（scTCR-seq）分析。
研究结果
入组的17名患者共收集30份肿瘤组织标本，其中13例患者获得了匹配的治疗前后标本，其余4例患者仅收集到一次活检标本（治疗前或治疗后）。经过细胞质量过滤，共计获得334 183个细胞进行的单细胞转录组数据。
对TME进一步分析，发现治疗敏感组中CD8+T细胞（尤其TEXP细胞前体耗竭亚群）克隆扩增，免疫检查点分子（如PD-1）上调；NK细胞（CD16?亚群）和树突细胞（cDC1/cDC2）丰度增加，IFN-γ信号通路激活；巨噬细胞（M?）向促炎表型（M1样）转化，抗原提呈能力增强。而治疗耐药组中基线期M?浸润水平显著高于敏感组（P＜0.05）；治疗后效应T细胞、NK细胞及cDC1/cDC2显著耗竭，凋亡通路激活；TREG细胞活化，肿瘤上皮细胞高表达免疫逃逸相关通路（JAK/STAT、PI3K/AKT），免疫抑制增强。同时，基线M?/淋巴管内皮细胞（LEC）比值可预测治疗反应（AUC=0.89）。
研究结论
本研究发现，接受靶向联合免疫治疗后，治疗敏感患者免疫应答得到有效增强；而在治疗耐药患者中，免疫应答则显著减弱呈抑制状态。基线期M?/LEC细胞比值可有效预测临床疗效。这些结果提示纵向单细胞多组学分析可动态解析TME变化，揭示肿瘤发展进程，并在预测治疗反应上存在临床价值。
研究者说
抗HER2靶向治疗联合化疗改善了转移性HER2阳性乳腺癌患者的生存。然而，抗HER2联合化疗后进展的患者，特别是包含小分子TKI或ADC类药物多线治疗失败后的患者可选择的治疗方案仍然有限。因此，我们开展了一项单臂多中心Ⅱ期临床试验，评估了KN046与KN026联合治疗既往抗HER2联合化疗或ADC药物治疗后进展的HER2阳性进展期乳腺癌患者的有效性及安全性。研究结果于今年4月在Clinical Cancer Research杂志发表，该去化疗靶免联合方案在进展期HER2阳性乳腺癌患者中，获得了47.2%的ORR，并且3/4级毒性发生率低，为HER2阳性乳腺癌患者带来新的治疗选择。
但我们也发现至少一半患者存在耐药问题。为了筛选出适合本治疗方案的患者，以实现临床治疗的个体化、精细化目标，并探索该方案临床效应的具体机制，本研究对部分入组患者治疗前后的肿瘤组织进行了单细胞测序及T细胞受体测序分析。分析发现，TME中多种免疫细胞群和表型发生了显著的时相性变化，且与治疗敏感性相关。这些结果揭示了靶向联合免疫治疗前后免疫微环境的动态变化及靶免治疗耐药的分子机制，基线期M?/LEC细胞比值可以有效区分治疗敏感及耐药患者，有助于进一步提升疗效，实现个体化精准治疗。
最后，非常感谢中山大学孙逸仙纪念医院廖建友教授，以及福建省肿瘤医院宋传贵教授对本研究的帮助和大力支持。
刘洁琼教授
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科主任医师、博士生导师
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺中心诊断科副主任
第8届“羊城好医生”
广东省杰出青年医学人才
中华医学会肿瘤分会乳腺学组青年委员
CSCO转化医学专委员会委员
中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年学者
中国康复医学会修复重建外科专委会体表肿瘤学组委员
中国女医师协会专委会常务委员
广东省科技进步二等奖（第一完成人）
2008-2010哈佛大学麻省总医院联合培养博士
2014-2015年约翰霍普金斯医院乳腺中心博士后
以第一或通讯作者在PNAS、CCR、JITC、NC等杂志发表SCI论文40篇，主持科研基金13项
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