2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间5月30日-6月3日在美国芝加哥盛大召开。作为肿瘤学领域全球瞩目的学术盛会，本届ASCO年会汇聚了众多国际顶尖专家，分享突破性研究成果与临床实践洞见。在乳腺癌领域，广受关注的SERENA-6研究发布了题为“Camizestrant+CDK4/6 inhibitor(CDK4/6i)for the treatment of emergent ESR1 mutations during first-line(1L)endocrine-based therapy(ET)and ahead of disease progression in patients(pts)with HR+/HER2-advanced breast cancer(ABC):Phase 3，double-blind ctDNA-guided SERENA-6 trial.”的最新报告，为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗策略优化提供了关键科学依据。SERENA-6研究是全球性双盲III期试验，旨在评估在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，利用ctDNA动态监测技术实现早期干预，并改用Camizestrant与CDK4/6抑制剂联合治疗的疗效和安全性。SERENA-6研究已取得阳性结果，肿瘤瞭望特邀中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授就SERENA-6研究的背景、设计、结果及临床意义进行深入解读，并探讨Camizestrant在HR+/HER2-晚期一线中的另一项SERENA-4研究的潜在影响，以期为临床实践提供更多启示与指导。
编者按：2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间5月30日-6月3日在美国芝加哥盛大召开。作为肿瘤学领域全球瞩目的学术盛会，本届ASCO年会汇聚了众多国际顶尖专家，分享突破性研究成果与临床实践洞见。在乳腺癌领域，广受关注的SERENA-6研究发布了题为“Camizestrant+CDK4/6 inhibitor(CDK4/6i)for the treatment of emergent ESR1 mutations during first-line(1L)endocrine-based therapy(ET)and ahead of disease progression in patients(pts)with HR+/HER2-advanced breast cancer(ABC):Phase 3，double-blind ctDNA-guided SERENA-6 trial.”的最新报告，为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗策略优化提供了关键科学依据。SERENA-6研究是全球性双盲III期试验，旨在评估在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，利用ctDNA动态监测技术实现早期干预，并改用Camizestrant与CDK4/6抑制剂联合治疗的疗效和安全性。SERENA-6研究已取得阳性结果，肿瘤瞭望特邀中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授就SERENA-6研究的背景、设计、结果及临床意义进行深入解读，并探讨Camizestrant在HR+/HER2-晚期一线中的另一项SERENA-4研究的潜在影响，以期为临床实践提供更多启示与指导。
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《肿瘤瞭望》：Camizestrant作为首个公布晚期一线三期数据的新一代口服SERD类药物，引起了广泛关注。SERENA-6研究首次采用ctDNA动态监测指导治疗切换，本次ASCO公布了该研究的最新数据。请您从研究设计、数据意义及临床转化价值三方面对此研究进行深入解读。
刘强教授：HR+/HER2-亚型患者群体规模庞大，约占整体乳腺癌的70%。内分泌治疗是这部分患者的重要治疗选择，常见的内分泌治疗药物主要分为以下几类：1、选择性雌激素受体调节剂（SERM）：这类药物可以与雌激素受体结合，阻断雌激素的作用，代表药物为他莫西芬、托瑞米芬；2、芳香化酶抑制剂（AI）：通过抑制芳香化酶的活性来减少体内雌激素的生成，代表药物为阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。3、选择性雌激素受体下调剂（SERD）：这类药物能与雌激素受体结合，导致受体降解，从而减少雌激素的作用，代表药物为氟维司群。
既往在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者内分泌治疗过程中我们发现，ESR1突变是导致AI耐药的一个关键原因，且大多在AI使用后才出现。SERENA-6是一项III期双盲、随机研究，旨在评估Camizestrant与CDK4/6抑制剂（包括哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利）联合治疗相较于AI与CDK4/6抑制剂联合治疗在疾病进展之前出现ESR1突变（ESR1m）的HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效和安全性。该研究的设计非常巧妙，在患者一线治疗出现疾病进展之前，通过ctDNA检测到血液中耐药的信号，找出存在ESR1突变的人群，及早进行治疗干预，即转换成Camizestrant联合CDK4/6抑制剂进行针对性治疗。
研究结果显示，对于接受AI联合CDK4/6抑制剂一线治疗期间出现ESR1突变但无疾病进展证据的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，转换为Camizestrant联合CDK4/6抑制剂治疗相比继续原方案，可显著延长PFS（16个月vs.9.2个月，aHR 0.44，95%CI：0.31-0.60；P＜0.0001）以及至生活质量恶化时间（23.0个月vs.6.4个月，aHR 0.53，95%CI:0.33-0.82，P＜0.001）。
所有预设亚组（包括内脏转移状态、不同CDK4/6抑制剂、既往CDK4/6抑制剂+AI的使用时长、ESR1m检出时机、ESR1m类型等）均显示一致获益，证实Camizestrant的广泛适用性。
PFS、PFS2及生活质量KM曲线早期并持续分离，提示换药后迅速起效，且获益长期维持。尽管PFS2和OS数据尚不成熟，但已观察到研究组在PFS2上的获益趋势（aHR 0.52，95%CI:0.33-0.81，P=0.0038），并且与PFS保持着较高的一致性（HR 0.44），提示早期干预可能带来后续治疗的延续性获益。
SERENA-6是第一个通过ctDNA检测来改变临床治疗模式并且达到临床获益的研究，对患者来说有划时代的意义，同时也为临床提供了新的治疗思路。该研究结果同期发表于NEJM杂志，也侧面反映了研究的重要意义和临床受认可的程度。
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《肿瘤瞭望》：SERENA-6研究证实了ctDNA动态监测指导治疗决策的临床价值。结合研究结果，请您谈一谈其对临床实践的启示。
刘强教授：ctDNA作为液体活检的核心技术，在预测疗效、判断预后方面的价值已在多项研究中得到证实，其检测可比临床影像学检查更早预测转移，为患者提供更及时的治疗干预机会。此外，基于ctDNA检测的微小残留病灶（MRD）的监测可帮助医生评估治疗效果和复发风险，并指导个体化治疗方案的制定。
基于ctDNA在预测疗效及预后方面的价值，近年来，“ctDNA检测指导治疗选择”已成为包括乳腺癌在内的肿瘤治疗领域的研究热点和探索方向。SERENA-6研究通过ctDNA监测ESR1突变，指导晚期一线患者转换药物治疗方案，并取得了阳性结果。那么，在早期乳腺癌患者中，我们是否也能利用ctDNA监测ESR1突变，从而为患者及时提供更优的治疗方案，以实现更好的治疗效果呢？我认为，我们不应等到患者真正复发转移后才使用更有效的药物，我相信这是一个极具研究价值的话题，并期待未来能有更多研究在早期阶段进行探索。
我经常与我的患者分享这一观点，并且在我的临床实践中，已经有不少病例通过ctDNA监测，发现了肿瘤复发的早期信号，从而及时应用了强化的治疗方案。目前，已有不少患者因此实现了ctDNA的转阴和彻底治愈。有一位患者曾说我救了她三次，她是一位对常规治疗不敏感的患者，术后辅助治疗过程中两次ctDNA持续升高，但影像学检查（如PET-CT）尚未发现转移，我们及时进行了强化治疗，使她的ctDNA完全转阴。现在，这位患者已经没有接受任何治疗，术后八年仍保持ctDNA阴性且临床治愈的状态。
我们有理由相信，这种未雨绸缪的精准治疗方式显然优于等到复发转移后再亡羊补牢的治疗模式。ctDNA在提早预示晚期一线耐药方面的价值在SERENA-6研究中已得到了良好的疗效验证。我更加期待这种模式能在早期乳腺癌的辅助治疗过程中得到应用，当然，这也取决于检测成本等因素。我们希望，通过ctDNA监测，能够使更多早期高危患者得到精准的强化治疗，以最小的成本达到最大机会的治愈，避免转移复发至晚期。
但是临床治疗中，我们是否需要对每位患者都进行ESR1监测以指导临床治疗，还有待商榷。SERENA-4是我们中国参与的多中心、随机双盲Ⅲ期研究，纳入了既往未接受任何系统治疗的新诊断ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，旨在评估Camizestrant联合哌柏西利对比阿那曲唑联合哌柏西利一线治疗的有效性和安全性。与SERENA-6研究利用ctDNA监测指导治疗选择转换的研究设计不同，SERENA-4无需患者进行ctDNA检测，虽然该研究结果目前尚未公布，但我们根据之前的研究结果，有理由相信该方案是更强效的内分泌治疗模式，也有希望取得更好的治疗结果。
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《肿瘤瞭望》：请结合国内现状，探讨ctDNA动态监测指导治疗决策的应用前景及落地难点？
刘强教授：两个月前，我们团队在《Nature Communications》杂志上发表了一篇文章：
首次提出了ctDNA阈值概念及系统肿瘤负荷模型，这一成果引起了广泛关注。最近，许多患者都带着与ctDNA相关的问题到我的门诊进行咨询和讨论。然而，ctDNA在临床推广中面临标准化问题，也仍有诸多问题亟待解决，包括最佳检测时间点、结果解读以及监测频率等。
我们最近发表的文章已经在三阴乳腺癌的最佳监测频率、检测时间点以及判断阈值上给出了初步的解答，未来我们将持续开展相关研究，致力于开发出更精准、更可靠、假阳性和假阴性率更低的监测手段。我认为，现有的临床手段已经能够帮助到许多患者，但确实需要更低成本和更快速的检测，以及更有经验的医生进行结果解读，或者通过更标准的模式进行推广。
我们团队也正在向这个方向努力。例如，去年底我们申请了一项专门针对三阴性乳腺癌的基因panel组合专利。我们发现，对于三阴性乳腺癌的主要突变检测，并不需要非常大的基因panel，一个包含几十个基因的小panel就足以实现精准检测和治疗指导。因此，我们相信这种标准化、规范化且成本大幅降低的模式，将有助于ctDNA技术的推广和应用。
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《肿瘤瞭望》：SERENA-6研究证实了ctDNA监测指导治疗的价值，而中国参与的全球三期SERENA-4研究无需依赖ctDNA监测，聚焦于既往未接受过晚期治疗患者直接一线起始采用Cami+CDK4/6抑制剂的疗效验证。若SERENA-4取得阳性结果，您认为这将如何改变HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗格局？
刘强教授：新型口服SERD药物Camizestrant作为一种更为强效的内分泌治疗药物，具有以下两大特点：
第一，其毒性相当低，治疗过程中患者的耐受性非常好。该药的不良反应与目前常用的内分泌药物相比，几乎没有显著差别。
第二，SERENA-6研究结果显示，Camizestrant联合CDK4/6抑制剂的疗效优于现有的传统内分泌治疗方案。当然，是否所有患者都需要应用这种连续监测和新药方案，仍是一个值得探讨的问题。
SERENA-4研究是针对既往未接受任何系统治疗的新诊断HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的研究。该研究入组人群中，无论患者是否存在ESR1突变，都可以常规应用Camizestrant进行治疗。由此可见，该药物是一种更为强效的内分泌治疗药物。我认为，SERENA-4研究有望取得阳性的结果。
在研究设计方面，SERENA-6研究显得更为“聪明”。它通过ctDNA在一线治疗进展前监测出存在ESR1突变的患者，并及时进行药物干预，取得了良好的治疗效果。可以说，SERENA-6研究是在ctDNA引导下对患者进行更及时的治疗优化。而SERENA-4研究则针对更广泛的患者群体进行治疗，无需依赖ctDNA监测，可能为更多患者带来获益。
SERENA-6研究结果显示，Camizestrant联合CDK4/6抑制剂具有较好的耐受性和安全性。从药物经济学角度考虑，如果未来Camizestrant能与普通内分泌治疗药物价格相差无几，我想大多数患者都会选择这种药物进行治疗。
刘强教授
教授、主任医师、研究员、博士生导师
中山大学孙逸仙纪念医院外科主任
逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员兼副秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
广东省医学会乳腺病分会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中国普通外科杂志副主编和中华内分泌外科杂志副总编辑
新加坡国立大学外科博士，回国前任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
主持多项国家级重大项目包括多项国自然重点项目和国际合作重点课题，率先开展液体活检和免疫联合治疗在乳腺癌的应用，并发起和制定中国首部年轻乳腺癌诊疗专家共识，2020年获人民日报社主办的“国之名医·优秀风范”荣誉称号。擅长乳腺癌的诊断、手术和综合治疗，尤其高难度保乳手术、年轻乳腺癌和三阴乳腺癌的个体化精准治疗。
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