编者按：CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）极大改善了激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌（HR +/HER2-）患者预后，但不同CDK4/6i的疗效和安全性存在差异，临床需要为患者提供更加强效、安全、可及性好的CDK4/6i。来罗西利（Lerociclib）作为我国自主研发的新型CDK4/6i，以其“高选择、高渗透、高获益、低中断”的药物优势，在LEONARDA系列研究中取得令人瞩目的结果。5月29日，NMPA同时获批来罗西利联合芳香化酶抑制剂（AI）、氟维司群分别用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者的一线、二线治疗，标志着该新型CDK4/6i正式进入临床实践，将为我国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来更加强效、安全，适合长期治疗的CDK4/6i方案。《肿瘤瞭望》特邀中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授介绍来罗西利的药物机制优势和循证医学证据，展望其对我国乳腺癌治疗格局的影响。

 

潘跃银教授：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET）已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌重要治疗方案，已经有多款CDK4/6i获批用于晚期一线或二线治疗。然而，目前已上市的CDK4/6i作用机制有所差异，临床研究中的疗效也不尽相同，表现为PFS HR获益幅度有差异，仅有个别III期研究得到OS阳性结果^[1]。

 

来罗西利是一种引入三并环&螺环结构，具有高度差异化的新型CDK4/6i，表现出鲜明的药物机制优势。首先，来罗西利具有高选择性和强抑制性。我们知道CDK4/6i主要通过磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb），使细胞周期蛋白D（CDK）失活而阻断肿瘤细胞周期进程。在CDK家族中，提高对CDK4的选择性抑制更有利于乳腺癌的治疗^[2-3]。来罗西利引入三并环结构后使其CDK4产生抑制，而同类CDK4/6i为多激酶抑制剂；而且来罗西利对CDK4的半抑制浓度（IC50）较其他CDK4/6i更低，具有更强效的抑制作用^[3-4]。再者，来罗西利具有更高的肿瘤组织渗透作用，在肿瘤组织高度富集与长时间滞留，实现长效抑瘤效果。

 

上述药物机制的改良，使得来罗西利可能具有更强的肿瘤抑制作用，这在LEONARDA-1研究中得到了验证。这项完全针对中国患者的多中心、III期临床研究，入组患者为ET治疗失败的HR+/HER2- ABC，旨在评价来罗西利＋氟维司群对比氟维司群的疗效和安全性。

 

首先，入组患者非常宽泛，更加符合中国的临床实践，包含了晚期一线治疗或二线治疗（即早期和晚期ET进展的患者）、绝经前/围绝经期或绝经期、有或无化疗经治、有或无内脏转移、原发/继发耐药等不同的临床情况。

 

既往发表于《Nature Communications》的结果显示达到了主要终点——研究者评估的无进展生存期（PFS）^[5]。来罗西利＋氟维司群组的中位PFS是氟维司群组的2倍，分别为11.07个月和5.49个月，HR仅为0.451（95%CI：0.311~0.656，P＜0.0001）；次要终点之一独立评审委员会（IRC）评估的PFS表现一致（11.93 vs 5.75个月，HR 0.353，95%CI：0.228~0.547，P＜0.0001）。

 

△LEONARDA-1研究研究者和独立评审委员会评估的PFS^[5]

 

不同亚组均可从来罗西利＋氟维司群治疗中获得一致的PFS获益，尤其是肝转移（HR 0.487）、原发耐药（HR 0.374）、高肿瘤负荷（转移器官数目≥4）（HR 0.326）、接受过化疗（HR 0.286）等难治性患者，PFS获益幅度显著。

 

△LEONARDA-1研究PFS亚组分析^[5]

 

结合已报道的同类CDK4/6i（以抑制CDK4为主的CDK4/6i）来看，LEONARDA-1研究中来罗西利的PFS HR值非常低^[5-7]，在上述难治性患者中也是如此。这些结果印证了来罗西利的高选择性、强抑制性的药物特征。

 

潘跃银教授：不同CDK4/6i的作用机制有所不同，其中阿贝西利、来罗西利都是对CDK4的抑制作用相较于对CDK6的抑制作用更强的CDK4/6i，而CDK6的抑制被认为与骨髓抑制性/血液毒性相关^[8-9]。如前所述，来罗西利具有高选择性，仅对CDK4表现强抑制，因此骨髓抑制作用/血液毒性较小。此外，临床实践中，部分同类CDK4/6i的胃肠道不良事件较为明显，归因于其对CDK9的抑制作用^[8-9]；而来罗西利对CDK9产生无功能性抑制，因此消化道反应较小。

 

LEONARDA-1研究进一步验证了上述药物机制优势，最为突出的优势是血液毒性、腹泻发生率低；4级中性粒细胞减少症发生率仅为5.1%，胃肠道毒性低，无≥3级腹泻^[5]，极大提高了患者长期治疗的依从性，提升了生活质量及户外活动的可行性。此外，LEONARDA-1研究中，来罗西利治疗患者没有发生QT间期延长、肝毒性、VTE（静脉血栓栓塞症）、肺部ILD等特殊不良事件，治疗期间无需进行心、肺、凝血等监测，有助于节省患者医疗费用。

 

△LEONARDA-1研究常见不良事件及治疗耐受性^[5]

 

整体上，来罗西利在ET耐药患者中，表现出“高选择、高渗透、高获益、低中断”的治疗优势，PFS HR在当前报道中保持较低水平；而且治疗的安全性和耐受性好，无需用药假期，无需频繁监测特殊不良事件，适合作为长期维持治疗方案。该治疗方案已经于近期被中国NMPA批准，联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR +/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌，有望使更多此类乳腺癌患者获得持续的CDK4/6i治疗，从而得到生存和生活质量的双重获益。

 

潘跃银教授：目前，CDK4/6i 已经成为内分泌治疗敏感及耐药患者的重要治疗选择，来罗西利的临床研究也瞄准了内分泌治疗敏感人群。LEONARDA-2是来罗西利已报道的另一项III期临床试验，入组患者为未接受过针对局晚期或晚期治疗的HR+/HER2- ABC，给予来罗西利＋来曲唑或来曲唑一线治疗。

 

从2024年ASCO大会报道的数据^[10]来看，该研究已经达到预设的期中分析疗效统计学显著差异要求，来罗西利＋来曲唑组和来曲唑组研究者评估的PFS分别为NR和16.56个月，疾病进展或死亡风险显著降低53.6%（HR 0.464，P=0.0004）；IRC评估的PFS也保持一致获益（HR 0.457，P=0.0011）。而且从已报道的CDK4/6i一线治疗研究来看，来罗西利的HR（0.4464）同样位于较低水平，患者的PFS获益幅度非常大。

 

△LEONARDA-1研究：研究者和独立评审委员会评估的PFS数据^[5]

 

基于LEONARDA-2研究，来罗西利联合AI已经获批一线治疗适应症。

 

潘跃银教授：众所周知，我国乳腺癌中位发病年龄更加靠前，年轻乳腺癌发病率高于欧美国家，此类患者可能存在不良预后因素的风险更高。LEONARDA-1研究入组患者更加广泛，包含了绝经前/围绝经期和绝经后患者；而其他完全针对中国患者的同类CDK4/6i相关临床研究中，可能并未完全包含绝经前/围绝经期患者，或者入组患者中有关肝转移、化疗经治、高瘤肿瘤负荷（转移器官数目≥4）等数据信息较为有限^[5-7]。从这个角度看，来罗西利的覆盖人群相对更广。

 

△三项完全针对中国患者的CDK4/6i相关临床研究的入组患者特征（非头对头比较，请谨慎解读）^[5-7]

 

除了入组患者更加宽泛，LEONARDA-1研究显示来罗西利对肝转移、转移器官数目≥4、复发转移期接受1L化疗、原发耐药等难治性患者，也有非常好的PFS获益，而这些数据在其他完全针对中国患者的同类CDK4/6i相关临床研究中并未完全获知^[5-7]。

 

△三项完全针对中国患者的CDK4/6i相关临床研究的PFS及部分亚组患者PFS（非头对头比较，请谨慎解读）^[5-7]

 

在安全性方面，临床医生普遍认为二线治疗患者难以耐受严重的腹泻或血液毒性，部分CDK4/6i治疗的患者难以通过止泻药、升白针预防或控制，从而导致治疗中断。来罗西利的腹泻和血液毒性发生率低，安全性和耐受性优势明显，可提高患者治疗的依从性和生活质量。此外，LEONARDA-1研究中没有发生QT间期延长、VTE、肺部ILD等特殊不良事件，治疗期间无需额外的监测，安全性好而且有助于节省治疗费用。

 

△不同CDK4/6i的安全性特征和监测要求^{[5-7，11-12]}

 

HR+/HER2- ABC已成为可以长期控制的“慢性病”，在以“患者为中心”的理念指导下，需为患者选择强效且耐受性好，对生活质量影响小的方案。目前，国内已经有多款CDK4/6i获批上市，在完全针对中国患者的循证医学证据中，来罗西利表现出“高选择、高渗透、高获益、低中断”的药物特征，而且弥补了不少数据空白，能够从多维度、全方位为患者带来治疗获益，来罗西利双适应症已经获批，期待能够进一步改变临床实践，造福更多乳腺癌患者。

 

参考文献：

 

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[3]Kim S， Tiedt R， Loo A， et al. The potent and selective cyclin-dependent kinases 4 and 6 inhibitor ribociclib (LEE011) is a versatile combination partner in preclinical cancer models [published correction appears in Oncotarget. 2020 Apr 07;11(14):1289. doi: 10.18632/oncotarget.27407.]. Oncotarget. 2018;9(81):35226-35240. Published 2018 Oct 16. doi:10.18632/oncotarget.26215

 

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[12]Slamon DJ， Neven P， Chia S， et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive， Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018;36(24):2465-2472. doi:10.1200/JCO.2018.78.9909