近年来，HR+/HER2-乳腺癌早期治疗领域取得不少突破性研究进展，尤其是强化辅助内分泌治疗的模式不断升级，从“ET plus”向“CDK4/6i＋ET plus”进阶，以期为高复发风险患者带来更多的治疗获益。在近日举行的大连星海医学论坛第六届肿瘤综合治疗学术会议上，《肿瘤瞭望》特邀河南省肿瘤医院刘真真教授、中国医学科学院肿瘤医院王昕教授、天津医科大学肿瘤医院史业辉教授、解放军总医院医院张少华教授结合最新的ASCO研究进展，解读HR+/HER2-乳腺癌早期治疗的理念变化。
编者按：近年来，HR+/HER2-乳腺癌早期治疗领域取得不少突破性研究进展，尤其是强化辅助内分泌治疗的模式不断升级，从“ET plus”向“CDK4/6i＋ET plus”进阶，以期为高复发风险患者带来更多的治疗获益。在近日举行的大连星海医学论坛第六届肿瘤综合治疗学术会议上，《肿瘤瞭望》特邀河南省肿瘤医院刘真真教授、中国医学科学院肿瘤医院王昕教授、天津医科大学肿瘤医院史业辉教授、解放军总医院医院张少华教授结合最新的ASCO研究进展，解读HR+/HER2-乳腺癌早期治疗的理念变化。
01
《肿瘤瞭望》：CDK4/6i辅助治疗又增加了新的III期研究证据，这次ASCO大会报道了DAWNA-A研究。您如何看待该研究对“高危”人群的定义，以及达尔西利辅助治疗的疗效和安全性？
刘真真教授：首先祝贺DAWNA-A研究取得了非常好的结果。此次ASCO大会上，DAWNA-A研究报告了中国原创CDK4/6i达尔西利在高危患者中强化辅助治疗的两年数据，其疗效数据非常出色。达尔西利组的2年无浸润性病生存期（iDFS）相较于对照组提高4.5%（94.7%vs 90.2%；HR 0.56，95%CI：0.43~0.71，P＜0.0001），而且在无病生存期（DFS HR 0.53，2年提高5.2%）和无远处转移生存期（DDFS HR 0.60，2年提高3.8%）也显示达尔西利组获益。
△DAWNA-A研究主要终点iDFS
在高危人群的设定方面，DAWNA-A研究的入组人群均为腋窝淋巴结阳性的患者，包括≥4枚腋结阳性，或1-3枚腋结阳性且存在以下高危因素之一：肿瘤直径≥5cm、组织学分级3级、新辅助治疗后残存浸润性乳腺癌，以及Ki-67≥30%。这样的高危人群界定非常贴合临床实践。对照NATALEE、monarchE等研究来看，DAWNA-A研究的高危人群定义有一定的差异，尤其是在Ki-67≥30%，临床通常将其视为相对高危因素；再者是该研究对新辅助治疗后的入组条件也有较为清晰的说明，凡有浸润性残存疾病者均可入组，且该研究中新辅助治疗的患者比例达到近30%，绝经前/围绝经期患者的比例达到近60%，这些情况都非常符合中国的临床实践。
△DAWNA-A研究设计和基线特征
在安全性方面，达尔西利的不良反应基本上可控，主要毒副作用以骨髓抑制为主，腹泻和肝功能异常的发生率较低，且因不良反应导致治疗中断的比例也很低，因达尔西利停药的比例仅为2.6%。
总之，在DAWNA-A研究中，达尔西利用于高危患者强化辅助内分泌治疗展现了积极的iDFS获益和可控的不良反应。我非常期待该药物能够尽早获批辅助治疗的相关适应症，尽快应用于临床实践中。
02
《肿瘤瞭望》：纵观已报道的几项研究（包括成功或失败的研究），CDK4/6i的治疗耐受性似乎有重要影响。这次ASCO大会报道的TRADE研究，采用阿贝西利“剂量递增”的用药模式，能够使更多的患者达到目标维持剂量。您如何看待这种用药模式？您在辅助治疗的临床实践中会如何管理CDK4/6i的不良反应？
王昕教授：毒副作用管理是辅助内分泌治疗中非常重要的内容，无论是早期的他莫昔芬（TAM）、芳香化酶抑制剂（AI），还是后来的CDK4/6抑制剂。药物疗效再好，如果患者因各种原因停药，其疗效自然也无法达到预期。丹娜法伯癌症中心开展的这项研究很有意思，他们采用一种类似于晚期治疗中经常使用的“爬坡剂量”方案。我们知道，阿贝西利在monarchE研究中取得了非常出色的结果，但其不良反应也不容忽视：68.1%的患者需要调整阿贝西利剂量，16.6%的患者因不良事件停止治疗。阿贝西利常见的不良反应包括腹泻和中性粒细胞减少等。在临床实践中，我们主要根据monarchE研究使用150mg的阿贝西利进行辅助治疗，但如果患者不耐受，就会降低剂量，这种情况在临床上较为常见。
然而，这项研究采用了一种“反其道而行之”的方法：先使用50mg剂量治疗14天，再使用100mg剂量治疗14天，最后在第28天逐步增加到标准的150mg剂量。我认为这种方案在患者初始治疗阶段很有意义。当患者刚开始使用新药物且毒副作用较为明显时，采用低剂量可以减轻毒副作用，使患者能够逐渐适应阿贝西利带来的不良反应。一旦患者适应后，可能会对治疗有更好的耐受性。该研究的临床数据也取得了不错的效果：治疗中断率低，整体治疗效果较好，绝大多数（70.8%）患者能够达到150mg剂量的长期治疗，而且大大降低了腹泻、中性粒细胞减少等不良事件发生率。
△TRADE研究设计及剂量达标率、不良反应
这项研究也提示我们在临床工作中，对于对毒副作用较为敏感的患者，如果需要进行内分泌辅助强化治疗，可以采用小剂量起始的方案。毕竟，辅助强化治疗是一个锦上添花的过程。我们可以选择一朵一朵地添加花朵，而不是一开始就给患者一大束花，使其难以承受而放弃。通过逐步体会每一朵花带来的益处，患者可能会更好地耐受治疗的“重量”。因此，这项临床试验对我们临床实践也有很好的启示作用。
03
《肿瘤瞭望》：绝经前或者年轻乳腺癌往往具有高危因素而需要强化治疗，这次ASCO大会报道了SOFT/TEXT研究随访15年的结果，以及NATALEE研究绝经前患者数据。您如何看待年轻乳腺癌患者的强化辅助内分泌治疗策略？
史业辉教授：这次ASCO大会报告了SOFT/TEXT研究的15年生存结果公布，使我们深刻感受到内分泌治疗对绝经前患者预后的显著改善作用。目前我们有多种辅助内分泌治疗选择，包括卵巢功能抑制、他莫昔芬（TAM）、芳香化酶抑制剂（AI）等，CDK4/6i上市时间较短，目前辅助治疗的临床试验仅随访治疗2-3年。相比之下，SOFT/TEXT研究开展较早且入组人数众多（超过5000例），其长期生存随访数据对临床工作具有重要的指导意义。
此次报道SOFT/TEXT联合分析的15年数据显示，总体而言，OFS＋AI、OFS＋TAM联合治疗优于TAM单药治疗。这些结果与临床实践相符。尤其在需要化疗的复发高危患者中，包括年轻（＜35岁）、组织学3级等恶性程度往往较高的肿瘤中，OFS＋AI显示了持续生存获益。15年的随访结果进一步坚定了我们在临床中使用这种治疗策略的信心。
△SOFT/TEXT联合分析15年结果
此外，在CDK4/6i广泛应用的今天，绝经前患者有了更多治疗选择。此次报道NATALEE研究根据绝经状态的数据分析显示，绝经前患者（HR 0.671）和绝经后（HR 0.746）患者的生存获益相似，这表明无论是在绝经前还是绝经后患者中，使用CDK4/6i都是一个有效的选择。当然，CDK4/6i更加远期的生存获益还需要继续随访跟踪。
△NATALEE研究不同绝经状态患者的iDFS
综合SOFT/TEXT和NATALEE研究的结果，对于绝经前患者，我们的治疗策略应当是在卵巢功能抑制基础上联合TAM或AI，高危患者可再联合CDK4/6抑制剂。这些结果对于中位发病年龄更加靠前、年轻患者基数大的中国乳腺癌患者而言有重要指导意义。
04
《肿瘤瞭望》：HR+/HER2-患者新辅助治疗疗效有限，您如何看待未来的研究方向？抗体偶联药物（ADC）、CDK4/6i等新型药物在新辅助治疗领域有何应用前景？
张少华教授：新辅助治疗是一个重要的研究平台，但并非适用于所有类型的乳腺癌。例如，对于生物学侵袭性较强的乳腺癌，如HER2阳性或三阴性乳腺癌，新辅助治疗的病理完全缓解率（pCR）较高，因此这些乳腺癌亚型往往是新辅助治疗优势获益人群。然而，对于Luminal型乳腺癌，其生物学行为相对较好，但对传统新辅助化疗并不敏感，pCR率较低。即使在化疗基础上联合免疫治疗或在内分泌治疗基础上联合CDK4/6抑制剂，虽然客观缓解率可能有所提升，但pCR的改善并不显著。因此，这些亚型目前并不是新辅助治疗的最适宜人群。
自2017年CSCO BC指南发布以来，新辅助内分泌治疗的适用人群较为有限，主要适用于：需要术前新辅助治疗而又不适合化疗、暂时不适合手术或无须即刻手术，以及新辅助化疗不敏感或疗效欠佳的激素依赖型患者。此外，pCR可能并不是新辅助内分泌治疗的最佳替代终点。因此，在今年的CSCO BC指南更新中，新辅助内分泌治疗的地位有所下降。绝经后患者使用AI或AI联合CDK4/6i的推荐级别从I级降至II级，主要原因是循证医学证据尚不充分，同时也结合了专家共识。
△2025年CSCO BC新辅助内分泌治疗推荐
药物研发的路径通常是先从晚期多线治疗逐步推进到二线、一线，以及早期新辅助和辅助治疗阶段。早期治疗的临床试验往往样本量大、随访时间长，才能观察到生存获益，因此需要寻找到适合的替代终点。目前，CDK4/6i已经拓展至早期辅助治疗阶段，新型ADC在晚期治疗也取得许多突破。这些新型药物在HR+/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗中的应用仍处于探索阶段，我们期待未来能够取得更多突破性进展，进一步改变临床实践
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刘真真教授
河南省肿瘤医院乳腺科主任
主任医师、博士生导师
河南省乳腺癌诊疗中心主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组委员
中国医师协会外科分会乳腺癌专家工作组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会主任委员
河南省医学会乳腺病学分会候任主任委员
王昕教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院
乳腺外科主任医师、博士生导师、北京杰青
首届国家医学高层次人才（优秀青年医师）
北京市政协委员、北京市青联医药卫生界别主任
北京乳腺病防治学会青年学术委员会主任委员
北京围手术期医学学会乳腺外科专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专委会乳腺学组副主任委员
中国民族卫生协会医疗科普专业委员会副主任委员
中国康复医学会外科快速康复专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺疾病专业委员会常委
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专业委员会委员
获茅以升北京青年科技奖、中国抗癌协会青年科学家奖
主持国家重点研发计划、科技创新2030重大项目、国家自然科学基金等课题20余项
史业辉教授
主任医师
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医药生物技术协会临床研究专业委员会常务委员
中国医药教育协会化疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
天津市抗癌协会抗肿瘤药物临床试验专业委员会主任委员
天津市医学会临床试验分会副主任委员
天津市药学会临床试验伦理审查专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会化疗专业委员会候任主委
张少华教授
解放军总医院
解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
CSCO乳腺癌专家委员会常委兼副秘书长
《医学参考报·乳腺病学频道》编辑部主任
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