作为唯一一个对PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路中的关键基因改变均有效的PAM通路抑制剂，卡匹色替直击PAM通路核心，为CDK4/6抑制剂经治且PAM通路突变的HR+/HER2-患者提供了新的治疗方案，其卓越表现不仅引领了乳腺癌治疗新标准，更在中国市场展现出了广阔应用前景。肿瘤瞭望特邀上海交通大学医学院附属新华医院顾建春教授深度剖析卡匹色替在HR+/HER2-乳腺癌治疗中的疗效与安全性，以期为HR+/HER2-且伴有PAM通路改变的患者提供新的治疗选择，并推动乳腺癌精准治疗的发展。
编者按：作为唯一一个对PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路中的关键基因改变均有效的PAM通路抑制剂，卡匹色替直击PAM通路核心，为CDK4/6抑制剂经治且PAM通路突变的HR+/HER2-患者提供了新的治疗方案，其卓越表现不仅引领了乳腺癌治疗新标准，更在中国市场展现出了广阔应用前景。肿瘤瞭望特邀上海交通大学医学院附属新华医院顾建春教授深度剖析卡匹色替在HR+/HER2-乳腺癌治疗中的疗效与安全性，以期为HR+/HER2-且伴有PAM通路改变的患者提供新的治疗选择，并推动乳腺癌精准治疗的发展。
01
《肿瘤瞭望》：卡匹色替（Capivasertib）是唯一一个对PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路中的关键基因改变均有效的PAM通路抑制剂，请结合当前临床诊疗现状和相关研究进展，为我们介绍下卡匹色替在HR+/HER2-乳腺癌患者中的治疗疗效和安全性。
顾建春教授：HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌中最常见的分子亚型，约占乳腺癌病例的65%-75%[1]，而内分泌治疗是这类乳腺癌患者主要的治疗手段。
当前治疗困境与未满足需求
对于HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者来说，目前标准一线治疗方案是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，但是CDK4/6抑制剂治疗进展以后，后线的治疗方案选择非常有限，患者获益不佳，亟待突破。既往有研究探索了CDK4/6抑制剂跨线治疗再挑战的疗效，但postMONARCH研究[2]结果显示，一线CDK4/6抑制剂联合AI治疗失败以后，改用阿贝西利联合氟维司群进行治疗，中位PFS仅比安慰剂组延长0.7个月（6.0个月vs 5.3个月，HR 0.73，95%CI：0.57-0.95，P=0.02）。亚组分析结果显示，存在PIK3CA或AKT1或PTEN突变的患者，虽能从阿贝西利治疗中获益，但获益有限（HR 0.86，95%CI：0.51-1.06），临床对新的治疗方案有着迫切需求。
△postMONARCH研究主要终点
PAM通路重要性及卡匹色替的独特机制
PAM通路（PI3K/AKT/mTOR）是调控细胞增殖、存活、代谢和蛋白合成的核心信号通路，在HR+/HER2-乳腺癌中高度活跃，约60%的中国患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变，导致通路过度激活[3，4]。PIK3CA/AKT1/PTEN突变是乳腺癌独立的不良预后因子，与更差的DFS和OS相关。PTEN功能缺失与PI3Kα抑制剂耐药相关，且PTEN缺失或AKT1突变患者对CDK4/6抑制剂疗效降低。
卡匹色替是唯一对PIK3CA/AKT1/PTEN全通路基因改变均有效的PAM通路抑制剂，可同时靶向PI3K/AKT/mTOR通路中的PIK3CA、AKT1和PTEN三种关键基因改变，克服了单一靶点抑制剂的局限性，尤其对CDK4/6i经治患者显著改善疗效。
疗效数据
CAPItello-291是卡匹色替的关键III期临床试验[5]，纳入708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中约40%的患者携带PI3K/AKT/PTEN基因突变。研究结果表明，总体人群中，卡匹色替组的中位PFS达到了7.2个月，而安慰剂组仅为3.6个月，HR 0.60（95%CI：0.51-0.71），P＜0.001。对于AKT通路改变的患者群体，卡匹色替的疗效更为显著，中位PFS达到了7.3个月，而安慰剂组仅为3.1个月，HR 0.50（95%CI：0.38-0.65），P＜0.001。在安全性评估方面，卡匹色替联合氟维司群组最常见的任何级别不良事件（AE）为腹泻、恶心和皮疹。
△CAPItello-291研究中者评估的总体人群和AKT通路改变患者的PFS
CAPItello-291研究中国队列数据
2023年ESMO ASIA大会上，胡夕春教授报告了中国队列患者的数据。研究结果显示[6]，中国患者队列与全球人群有一致的PFS获益。总体人群中，卡匹色替组的中位PFS为6.9个月，安慰剂组为2.8个月（HR 0.51，95%CI：0.34-0.76)，而在PIK3CA/AKT1/PTEN改变人群中，两组中位PFS分别为5.7个月和1.9个月（HR 0.41，95%CI:0.19-0.85)。PIK3CA/AKT1/PTEN改变的患者更容易从治疗中获益。安全性方面，中国队列安全性整体上与全球人群相似。CAPItello-291研究的患者报告结局分析表明，卡匹色替＋氟维司群组与安慰剂＋氟维司群组相比，卡匹色替组总体健康状况/生活质量评分恶化时间延缓，健康相关生活质量其他评分相似。
△2023年ESMO ASIA大会上，胡夕春教授报告的CAPItello-291研究中国队列总体人群（上）和AKT通路改变（下）患者的PFS
基于以上数据，2025版CSCO BC指南[7]HR+晚期乳腺癌解救治疗章节，对于甾体类AI治疗失败的患者III级推荐：新增“卡匹色替+氟维司群”方案，CDK4/6抑制剂治疗失败III级推荐：新增“卡匹色替+氟维司群”方案。
△2025版CSCO BC指南HR+晚期乳腺癌解救治疗
2025年4月18日，卡匹色替在我国获批上市[8]，联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的HR+/HER2-且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。
02
《肿瘤瞭望》：卡匹色替现已在中国获批上市，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的治疗希望。在您看来，卡匹色替在中国市场的应用前景如何？以及您对该药在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗有何期待？
顾建春教授：中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者基数较大，且约60%存在PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变，卡匹色替的精准治疗优势将使其成为CDK4/6抑制剂经治且PAM通路突变患者的首选治疗方案。随着精准医学的发展，NGS（二代测序）技术可高效筛查PAM通路突变患者，推动卡匹色替的精准应用。目前临床中，我们会建议患者在晚期疾病诊断时就完成NGS检测。而在晚期一线治疗进展以后，直接去匹配精准的靶向治疗。
对精准治疗的期待
未来，我们也期待卡匹色替能够在精准治疗领域发挥更大的作用。在临床治疗中，能有越来越多的患者通过精准检测筛选出最适合接受卡匹色替治疗的患者群体（PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-乳腺癌患者），并给予更加精准的治疗方案。同时，我们也期待未来能够开展更多关于卡匹色替与其他药物（如口服SERD类药物）联合使用的研究，以进一步探索其在乳腺癌治疗中的潜力和价值。此外，药物的可负担性是患者能否持续接受治疗的关键因素。我们期待卡匹色替能够纳入医保目录，以减轻患者的经济负担并提高药物的可及性。
03
《肿瘤瞭望》：CAPItello-291研究结果提示，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗中，对于CDK4/6抑制剂治疗进展之后的乳腺癌患者，精准检测至关重要。请谈谈精准检测在乳腺癌患者治疗中的现状，以及它如何帮助临床医生制定更个体化的治疗方案？
顾建春教授：当前，针对乳腺癌的精准检测主要包括基因突变检测（如PIK3CA、AKT1、PTEN等）、基因表达谱分析以及免疫组化检测等，这些检测技术能够为临床医生提供关于肿瘤生物学特性的详细信息。在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗中，精准检测已逐渐从临床研究阶段走向临床实践。目前，许多大型医疗机构和肿瘤中心已将精准检测纳入常规诊疗流程，很多患者在院内就能开展NGS检测，这些检测结果也为患者提供了个体化的治疗建议。
尽管精准检测在乳腺癌治疗中取得了显著进展，但仍面临一些挑战。如检测技术的成本较高、部分基层医疗机构检测能力有限以及检测结果解读和应用的复杂性等。
个体化治疗方案制定
1、识别治疗靶点：通过精准检测，临床医生可以识别出患者肿瘤中的特定突变基因或表达异常，从而确定可能的治疗靶点。例如，在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，PIK3CA、AKT1、PTEN等基因的突变状态是制定治疗方案时需要考虑的重要因素。
2、选择最佳治疗药物：基于精准检测的结果，临床医生可以为患者选择最可能有效的治疗药物。例如，对于PAM（PI3K/AKT/mTOR）通路改变的患者，卡匹色替可能成为更优的治疗选择。
此外，精准检测还可以帮助临床医生预测患者对特定治疗药物的反应和预后。通过分析患者的基因特征，可以评估其治疗的敏感性和耐药风险，从而调整治疗方案以优化治疗效果。
综合患者的临床特征、病理类型、基因检测结果以及治疗意愿等多方面信息，临床医生可以帮患者制定更加个体化的治疗策略。精准检测在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗中发挥着至关重要的作用，它不仅能够帮助临床医生识别治疗靶点、选择最佳治疗药物，还能够预测治疗反应和预后，从而能为临床医生和患者提供更多个体化的治疗选择。随着相关诊疗技术的不断进步和临床实践的深入，精准检测将在乳腺癌治疗中发挥更加重要的作用。
参考文献
[1]、Huppert，Laura A et al.“Systemic therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early stage and metastatic breast cancer.”CA:a cancer journal for clinicians vol.73，5(2023):480-515.doi:10.3322/caac.21777
[2]、Kevin Kalinsky，et al.Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+，HER2-advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy:Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial.2024 ASCO abstract LBA1001.
[3]、Ziang Li，et al.A Comprehensive Analysis of Dysregulation in the PTEN/PI3K/AKT Pathway in Breast Cancer Among the Chinese Population[EB/OL].2024 SABCS.P3-10-13.
[4]、Hu，Xichun et al.“Capivasertib plus fulvestrant in patients with HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer:phase 3 CAPItello-291 study extended Chinese cohort.”Nature communications vol.16，1 4324.9 May.2025，doi:10.1038/s41467-025-59210-6
[5]、Turner，Nicholas C et al.“Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.”The New England journal of medicine vol.388，22(2023):2058-2070.doi:10.1056/NEJMoa2214131
[6]、X.Hu，Q.Zhang，T.Sun，et al.Capivasertib(C)+fulvestrant(F)for patients(pts)with aromatase inhibitor(AI)-resistant HR+/HER2–advanced breast cancer(ABC):Phase III CAPItello-291 trial Chinese cohort.2023 ESMO ASIA.Abs LBA5.
[7]、2025 CSCO乳腺癌诊疗指南
[8]、https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20250418171224122.html
顾建春教授
上海交通大学医学院附属新华医院肿瘤科
医学博士，副主任医师
美国MD Anderson癌症中心访问学者
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
上海医学会肿瘤靶分子专科青委会委员
中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病专业委员会委员
中国健康促进基金会乳腺癌专委会委员
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