近年来，新一代抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）不断拓展乳腺癌抗HER2治疗边界，DESTINY-Breast（DB）系列研究在乳腺癌的诊疗变革道路上，留下了许多具有里程碑意义的注脚。在近日举行的第十六届燕赵乳腺癌论坛上，北京大学肿瘤医院邵彬教授将“乳事大咖说”栏目带到大会现场，邀请安徽省肿瘤医院潘跃银教授、中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授、河北医科大学第四医院刘月平教授、青岛大学附属医院宋玉华教授，围绕DB系列研究，尤其是DB-06研究将T-DXd拓展至更前线和HER2超低表达的HR+乳腺癌患者治疗，从临床和病理的角度展望新型ADC对乳腺癌治疗格局产生的变革。
编者按：近年来，新一代抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）不断拓展乳腺癌抗HER2治疗边界，DESTINY-Breast（DB）系列研究在乳腺癌的诊疗变革道路上，留下了许多具有里程碑意义的注脚。在近日举行的第十六届燕赵乳腺癌论坛上，北京大学肿瘤医院邵彬教授将“乳事大咖说”栏目带到大会现场，邀请安徽省肿瘤医院潘跃银教授、中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授、河北医科大学第四医院刘月平教授、青岛大学附属医院宋玉华教授，围绕DB系列研究，尤其是DB-06研究将T-DXd拓展至更前线和HER2超低表达的HR+乳腺癌患者治疗，从临床和病理的角度展望新型ADC对乳腺癌治疗格局产生的变革。
上阙·无边光景一时新
T-DXd持续拓展抗HER2治疗边界
邵彬教授：今天非常有幸邀请四位业内大咖相聚《肿瘤瞭望》“乳事大咖说”栏目，共同聚焦临床热点和痛点，实时更新循证医学证据，同步全球学术视野，为临床实践提供最优解决方案。
我们知道，在既往DB-04研究的基础上，DB-06研究进一步探索了HR+人群更前线应用以及更低表达人群——从HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+且FISH-）到HER2超低表达（IHC 0伴细胞膜染色）人群的治疗获益，不断拓展抗HER2治疗的“边界”。基于DB-06研究结果，2024年中国乳腺癌HER2检测指南与2025年CSCO BC指南已纳入“HER2超低表达”理念，2025年NCCN与ESMO指南也将T-DXd的推荐应用范围从HER2低表达拓展至HER2超低表达。2025年1月，美国FDA批准T-DXd用于治疗既往接受过至少一线内分泌治疗进展的不可切除或转移性HR阳性、HER2低表达或HER2超低表达的乳腺癌成年患者，该适应证也有望不久在中国获批。
DB-06研究既往披露数据显示，对于ET失败且未接受过化疗的HR+晚期患者，T-DXd可相较于化疗显著延长PFS（13.2 vs 8.1个月，HR 0.62，P＜0.001），且HER2低表达与超低表达人群具有一致获益。今年ASCO大会报道DB-06生物标志物探索性分析显示，T-DXd在PI3K/AKT通路变异（PFS 13.2个月）、ESR1突变（11.3个月）、BRCA1/2突变（21.4个月）等不同基因变异人群中均显示了接近或超过1年的PFS。基于目前各项循证医学证据，您认为DB-06研究将如何影响HR+晚期乳腺癌post-CDK4/6i后的治疗格局？
宋玉华教授：正如邵教授所介绍，DB-06研究治疗线数有所前移，治疗人群有所扩大。结果显示总体人群中T-DXd的中位PFS长达13.2个月，相较于化疗组有显著延长，且HER2低表达和超低表达患者也有一致获益。我非常期待未来是否能够进一步向前拓展，开展T-DXd对比CDK4/6i＋ET一线治疗的研究。
袁芃教授：相对于DB-04研究，DB-06研究入组患者聚焦于HR+乳腺癌，且治疗线数前移至未接受过化疗的患者；此外，DB-06研究中抗HER2治疗的人群从HER2低表达扩大至HER2超低表达，这意味着如果除去HER2零表达（此类患者目前还缺乏大型III期临床研究数据报道），临床中将有80%~90%以上的晚期乳腺癌患者可以获益于T-DXd治疗。对于HR+/HER2低表达或超低表达的晚期乳腺癌患者，若经过CDK4/6i＋ET治疗，后续治疗应该如何选择？除了T-DXd以外，目前还有CDK4/6i跨线治疗、PAM通路靶向治疗、SERD新型内分泌治疗等多种选择。临床实践中需要考虑患者的既往治疗方案及疗效等，结合患者的经济条件、药物是否纳入医保等综合考量，选择适合的治疗方案。
邵彬教授：DB-06研究已经证实了在CDK4/6i＋ET治疗进展后，T-DXd相较于化疗有显著的PFS和OS获益。在临床实践中，您会考虑哪些患者应该优选T-DXd作为CDK4/6i＋ET一线治疗后的治疗方案？
潘跃银教授：袁芃教授对post-CDK4/6i的治疗选择作了很好的介绍，未来需要对人群进行细分从而指导治疗方案的选择。从当前的循证医学证据来看，不同研究的适应人群有所差异，PAM通路抑制剂的相关临床试验中，对照组是内分泌治疗；而DB-06研究的对照组是化疗。这也为临床带来一些问题的思考，对于携带PAM通路基因变异的人群，应该优选靶向＋ET还是ADC治疗？未来需要研究证据来回答。此外，携带PAM通路基因变异的患者，靶向治疗除了联合ET之外，是否也可联合ADC治疗？而目前DB-06研究显示T-DXd的中位PFS在数据上表现非常亮眼，当然我们不能作跨研究对比，期待未来有直接比较的临床研究，包括真实世界研究来回答这一问题。
中阙·星芒点点映霄汉
提高HER2低/超低表达检测水平
邵彬教授：DB-04、DB-06研究也促使大家对HER2检测的思考，以往我们也经历了一定的时间，才形成了较为标准规范的HER2低表达检测和报告流程。对于DB-06研究带来的HER2超低表达检测，目前国内外报道检测的不一致性仍较高。刘月平教授，您如何看待我国HER2低表达和超低表达检测所面临的挑战？
刘月平教授：DB-04和DB-06研究先后改变了乳腺癌的治疗格局，同时对精准的HER2检测带来更高的要求。去年12月份，中华医学会病理学分会乳腺学组、中国抗癌协会肿瘤病理专委会乳腺肿瘤学组组织专家更新发布了《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》。新版指南重点关注了HER2超低表达的问题，我们在多次多学科讨论中征求了临床和病理专家的意见。最终将“HER2超低表达”定义为“HER2 IHC 0中≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色”，且建议报告为“HER2 IHC 0（存在细胞膜染色）”，这是目前临床和病理医生较为接受的。
再者，我们在开展的多中心研究中确实发现，病理医生对区分HER2 IHC 0和超低表达的一致性较低（κ值不足0.5）。因此，新版指南发布后我们在线上线下开展了近60场巡讲，已覆盖4000余名病理医生。近期在中华医学会病理学分会年会上报道的数据显示，病理医生对此类HER2检测的一致性从57%提高至79%。
此外，在指南发布后，我们也向病理医生发放了标准的判读比对卡，着重描述了HER2 IHC 0和1+的区分。与此同时，我们也开展了新型HER2检测技术以及引入人工智能（AI）等，以提高HER2病理检测的准确性和判读的一致性。
邵彬教授：HER2超低表达为病理诊断提出了更高的要求，关键在于如何区分IHC 0和1+。潘跃银教授，您认为临床和病理应当如何保持良好的沟通交流，以及时获得准确的HER2表达信息？
潘跃银教授：这是临床和病理医生必须认真面对的问题。以往我们的关注点集中在HER2阳性和低表达的鉴别诊断，IHC 2+可以进一步通过FISH判断为HER2阳性还是低表达；DB-06研究报道后，我们对HER2超低表达也愈加重视。目前，我们医院的病理报告尚未常规报告HER2超低表达，下一步我们会与病理科沟通该问题。T-DXd不久有望于国内获批HER2超低表达相关适应症，届时我们需要把HER2超低表达的诊断纳入临床实践和常规病理报告中。
此外，我们需要进一步关注HER2超低表达乳腺癌的内在特征及其对肿瘤生物学行为的影响，探索能够用于指导临床的生物标志物。我们团队曾对不同HER2表达水平乳腺癌进行测序和预后分析发现，HER2 1+或2+肿瘤的生物学行为与3+肿瘤有较大差异，对化疗的敏感性低，治疗的pCR率也较低。期待未来有更多基础或转化研究，能够针对HER2超低表达肿瘤的内在特征提供更多信息，从而指导临床进行更加个体化的精准治疗。
下阙·璿枢四序相错行
新型ADC对治疗排序和模式的影响
邵彬教授：针对晚期CDK4/6i经治的HR+乳腺癌患者有多种多样药物选择，包括CDK4/6i跨线、PAM通路抑制剂、口服SERD类药物、ADC等，您在临床诊疗中会如何进行选择排序？主要基于哪些考量因素？根据已报道的DB-06研究，您会考虑继续基于内分泌治疗的靶向治疗或新型SERD，还是转换为ADC治疗？
袁芃教授：这是一个特别有临床意义的问题，也是当前仍难以回答的问题。对于CDK4/6i＋ET一线经治的患者，DB-06研究证实了T-DXd优于化疗。在目前可选的治疗策略中，CDK4/6i跨线使用的中位PFS约为4~5个月，整体获益较为有限。可能对于既往CDK4/6i＋ET疗效反应好的患者，CDK4/6i跨线的获益相对其他患者会好一些，但很难用平均或者中位PFS来整体衡量。
目前，我们已经进入精准治疗时代。总体上，这些精准治疗要求基于基因检测结果来选择，包括基于PIK3CA突变、AKT1突变、PTEN丢失选择PAM通路抑制剂，基于ESR1突变选择新型SERD，缺乏基因检测结果则无法选择此类治疗药物。此外，这些靶向、新型SERD的相关临床研究显示，其中位PFS约为5~7个月。在DB-06研究中，T-DXd用于HER2超低和低表达患者的中位PFS则超过13个月，且生物标志物分析显示在PI3K/AKT通路变异、ESR1突变、BRCA1/2突变患者中均有一致的PFS获益。这意味着在患者缺乏PAM通路等基因检测结果，使用T-DXd治疗时，这些常见突变基因并不会对疗效带来负面影响。
当患者同时存在HER2表达及上述基因变异时，应该优选T-DXd还是靶向治疗，目前尚无循证医学证据支持。临床实践中还需要结合患者的经济情况、药物可及性（如是否纳入医保目录），以及不同治疗方案的毒副作用进行选择。我们期待随着AI技术和大数据模型的发展，未来能够研发出可用于预测和指导治疗的模型工具，使得临床决策更具说服力、更有底气。
邵彬教授：对于CDK4/6i＋ET一线治疗进展的患者，除了要考虑能够指导精准治疗的生物标志物以外，也要考虑既往治疗的敏感性，疾病的进展速度和肿瘤负荷，以及患者治疗的耐受性和可支付性，这是一个非常复杂的问题，袁芃教授提出的AI模型探索或可提供很好的帮助。在缺乏头对头比较研究的情况下，宋玉华教授您会如何考虑这个问题，未来T-DXd还有哪些值得期待的研究方向？
宋玉华教授：T-DXd常被临床医生和患者俗称为“神药”，已有多个DB系列研究取得积极结果，其中DB-06研究支持对于CDK4/6i＋ET经治的患者，应该在化疗前使用T-DXd。该新型药物的成功，主要基于药物机制的优化，比如载荷拓扑异构酶I抑制剂的强效作用等，使其能够在不同HER2表达水平，包括HER2阳性、低表达和超低表达的乳腺癌中均有抑制作用。
未来，还有更多问题值得进一步探讨。例如，基于T-DXd的联合治疗模式。DB-08研究已探索HER2低表达患者应用T-DXd联合内分泌治疗药物（阿那曲唑、氟维司群）等的治疗模式，初步证实了T-DXd联合治疗的获益及安全性；期待未来更多联合治疗数据的披露。再者，HER2低表达的患者T-DXd治疗能否进一步前移？当前晚期一线的标准治疗为CDK4/6i＋ET，得益于T-DXd的优异数据，未来能否开展T-DXd与CDK4/6i＋ET在晚期一线治疗中的对比研究，进一步验证T-DXd一线治疗的疗效；对于肿瘤负荷比较高的患者，先进行T-DXd先导治疗，几个周期后再换用CDK4/6i＋ET，而非直接进行CDK4/6i＋ET是否是更优的一线治疗策略，也有待未来进一步探讨。此外，抗HER2治疗边界能否进一步拓展，对于更低表达如HER2零表达的患者，T-DXd的治疗价值如何？当前一项正在开展中的全球多中心IIIb期DB-15研究已纳入HER2零表达的患者，若该研究也能够得到全面的积极结果，则T-DXd的治疗获益人群可进一步扩大至HER2零表达人群。
届时，临床实践或将迎来“合久必分，分久必合”的多元化治疗模式。如前所述，诊断晚期的患者可立即使用T-DXd（如6～8个周期）治疗，不用等到免疫组化结果报告后才使用T-DXd。如果后续IHC报告为HER2+，则可在T-DXd先导治疗完成后序贯曲帕双靶维持治疗，低或超低表达的HR+患者则可序贯CDK4/6i＋ET治疗，TNBC患者则序贯化疗。非常期待这些研究结果的报道，能够带来全新的乳腺癌治疗模式变革。
邵彬教授：如果能够成功，这确实是具有颠覆性的研究成果，ADC药物将全面改变乳腺癌治疗格局。对于T-DXd的最佳联合药物、最佳用药模式，未来还需要更多研究证据来回答这些问题，感谢各位专家的分享，让我们共同期待明天会更好，乳腺癌患者将获得更多延长生存乃至疾病治愈的希望。
邵彬教授
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科
北京大学肿瘤医院内蒙古医院乳腺中心学术主任
副主任医师副教授
擅长：乳腺癌的精准治疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗的综合性治疗。对于复发、耐药、难治性乳腺癌，不同分型：HER2阳性，三阴性，激素受体阳性，各种转移形式：肝、脑、肺、骨、胸壁转移，胸腔积液，心包积液的综合治疗及副反应处理。
MD Anderson访问学者
中华医学乳腺肿瘤青年学组委员
北京健康促进会乳腺癌专家委员会秘书长兼副主任委员
中国健康促进基金会乳腺癌专家委员会常委
中国医促会乳腺疾病分委会常委
北京健康促进会肿瘤心脏病专家委员会常委
北京性腺轴疾病防治研究会监事
北京乳腺病防治学会委员
北京癌症防治协会精准靶向诊疗专业委员会委员
北京癌症防治学会乳腺分会委员
宋玉华教授
医学博士、主任医师、硕士生导师
青岛大学附属医院乳腺中心副主任、乳腺肿瘤科主任
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会常务委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会常务委员
山东省抗癌协会肿瘤靶向专业委员会常务委员
山东省医学会乳腺疾病多学科联合委员会委员
青岛市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
袁芃教授
国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院
主任医师，教授，博士生导师
中国抗癌协会理事
中国抗癌协会国际医疗与交流分会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师协会肿瘤医师分会常委
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组主任委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事长
第五届“人民名医”
全国三八红旗手
潘跃银教授
主任医师，二级教授，博士生导师
江淮名医
享受国务院特殊津贴安徽省肿瘤医院副院长肿瘤学国家重点专科建设负责人安徽省恶性肿瘤免疫治疗研究中心负责人省委组织部115产业团队带头人药物临床研究机构执行主任CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员CSCO转化医学专委会副主任委员CSCO心脏安全专委会副主任委员CSCO肺癌专家委员会常委中国医师学会肿瘤医师分会常委、多学科专委会常委国家卫健委药物监测委员会委员国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员兼乳腺组副组长安徽临床肿瘤学会理事长安徽省医学会肿瘤学分会主委安徽省抗癌协会副理事长安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员等《中华肿瘤杂志》等杂志编委获安徽省科技进步一等奖
刘月平教授
河北医科大学第四医院/河北省肿瘤医院病理科主任
博士生导师
河北省“三三三人才工程”一层次人选
享受河北省政府特殊津贴
中华医学会病理学分会委员
中国抗癌协会肿瘤病理专委会乳腺肿瘤学组组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤病理专家委员副主委
河北省医学会病理学分会主任委员
河北省医师协会病理科医师分会主任委员
《临床与实验病理学》副主编
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