前言：度伐利尤单抗是一款针对PD-L1的免疫检查点抑制剂，基于PACIFIC研究及AEGEAN研究数据，度伐利尤单抗相继获得不可手术的局部晚期肺癌患者的维持治疗以及与化疗联合的新辅助治疗的适应症。近期，Nature Medicine杂志和JAMA Network Open杂志公布了该药与其他新型治疗联合的疗效及安全性的数据，有望为患者带来新的治疗选择。

 

 

 

对于不可手术的III期非小细胞肺癌患者，PACIFIC研究发现，同步放化疗后给予度伐利优单抗可以改善患者疗效。既往研究发现，放疗可以通过促进肿瘤细胞表达CD73，从而抑制抗肿瘤的免疫响应，同时可促进表达HLA-E配体NKG2A抑制免疫响应，因此，对这两个靶点的阻断可能会提高疗效。Oleclumab是一款针对CD73的单克隆抗体，Monalizumab是一款针对NKG2A的单克隆抗体。COAST研究是一项全球、随机、II期临床研究，旨在探索同步放化疗后未进展的患者，在度伐利尤单抗的基础上联合Oleclumab或Monalizumab的疗效及安全性。该研究纳入年龄≥18周岁、不可切除的III期非小细胞肺癌患者，PS评分0-1分，患者接受含铂双药为基础的同步放化疗后未出现疾病进展，符合入组标准的患者按1:1:1的比例随机分为度伐利尤单抗单药或度伐利尤单抗联合Oleclumab或度伐利尤单抗联合Monalizumab治疗，治疗应当在同步放化疗结束后42天内进行。主要研究终点为研究者评估的ORR，次要研究终点为DoR。16周的DCR、PFS、OS及安全性等。

 

从2019年1月至2020年7月，共计189例患者随机分配至度伐利尤单抗联合Oleclumab组、度伐利尤单抗联合Monalizumab组以及度伐利尤单抗单药组，分别入组59例、61例和66例患者接受治疗。数据截止日期为2023年7月，中位随访时间30.1个月。三组基线特点均衡可比，腺癌患者在度伐利尤单抗单药、度伐利尤单抗联合Oleclumab以及度伐利尤单抗联合Monalizumab组占比分别为46.3%、43.3%和50.0%。IIIa期占比分别为40.3%、45.0%和51.6%，IIIb期占比分别为52.2%、48.3%和43.5%，IIIc期占比分别为7.5%、6.7%和4.8%。PD-L1≥1%的患者占比分别为44.8%、38.3%和32.3%。

 

数据分析时，度伐利尤单抗单药、联合Oleclumab、联合Monalizumab的ORR分别为23.9%、35.0%和40.3%，中位PFS分别为7.3个月，21.1个月和19.8个月，HR分别为0.59和0.63，12个月PFS率分别为37.6%，63.5%和73.2%。

 

本次数据分析时，全组OS数据成熟度为39.7%，度伐利尤单抗联合Oleclumab及度伐利尤单抗联合Monalizumab与接受度伐利尤单抗单药的患者相比，HR值分别为0.69和0.77。

 

两组的PFS数据

 

安全性数据与首次期中分析时保持一致，3度及以上全因不良反应发生率分别为45.5%、40.7%和34.4%。

 

两组的安全性数据

 

 

 

25%的非小细胞肺癌在诊断时处于早期，有根治的机会，通常主要接受手术为基础的治疗。近年来，以免疫检查点抑制剂为基础的新辅助治疗或围手术期治疗改善了患者的临床获益，成为新的标准治疗选择。在III期AEGEAN研究中，对于可切除的IIa-IIIb期非小细胞肺癌患者，围术期给予度伐利尤单抗联合含铂双药治疗与单纯含铂双药相比，显著改善pCR(17.2%vs.4.3%，P＜0.01)和EFS(HR=0.68)。在KeyNote-671研究及Checkmate-77T研究中观察到类似的获益。尽管治疗有明显进展，但部分患者并未出现完全病理学缓解，3年EFS率为54%~60%，部分患者仍面临疾病复发风险，提示仍存在未满足的临床需求。NeoCOAST研究是一项II期、开放标签、多队列、全球、随机临床研究，主要探索度伐利优单抗联合创新药物（Oleclumab、Monalizumab及Dato-Dxd）及化疗围术期治疗非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。

 

研究中，队列1接受新辅助度伐利尤单抗联合化疗联合Oleclumab随后接受手术，术后给予辅助度伐利尤单抗联合Oleclumab治疗；队列2接受新辅助度伐利尤单抗联合含铂双药治疗联合Monalizumab，随后手术，术后接受度伐利尤单抗联合Monalizumab治疗；队列4接受度伐利尤单抗联合Dato-Dxd以及单药铂类治疗，随后进行手术，患者分期为IIa-IIIb期，不携带驱动基因突变。

 

研究设计及人群入组

 

最终，共计202例患者随机，队列1、队列2和队列4，分别入组76例、72例和54例患者。三组中，PD-L1＜1%的患者占比分别为33.8%、40.0%和29.6%，PD-L1表达1~49%的患者占比分别为27%、25.7%和38.9%，PD≥50%的患者占比分别为39.2%、34.3%和31.5%；N0患者占比分别为33.8%、34.3%和31.5%，N1患者占比分别为23.0%、27.1%和18.5%，N2患者占比分别为43.2%、38.6%和50.0%；T4患者占比分别为21.6%、25.7%和25.9%，鳞癌患者占比分别为31.1%、27.1%和31.5%，三组分别有93.2%、93.0%和94.4%的患者接受手术切除，R0切除比例分别为100%、100%和98.0%，并分别有77.0%、74.6%和87.0%的患者接受后续辅助治疗。

 

结果发现，三组pCR分别为20.3%、25.7%和35.2%，MPR分别为41.9%、50.0%和63.0%；亚组分析结果显示，PD-L1＜1%的患者，三组pCR分别为16.0%、17.9%和31.3%；PD-1≥1%的患者，p-CR分别为22.4%、31.0%和36.8%，PD-L1≥50%的患者，p-CR分别为31.0%37.5%和35.3%。

 

三组的疗效数据

 

三组全因任何级别不良反应发生率分别为100%，98.6%和100%，其中，3度以上不良反应发生率分别为51.4%，63.4%和40.7%，严重不良反应发生率分别为33.8%，36.6%和33.3%。

 

三组的安全性数据

 

这项临床研究中，ADC联合化疗及免疫为基础作为新辅助治疗策略，具有最高的p-CR。研究需要进一步探索。

 

 

对于局部晚期初始不可切除的突变阴性的NSCLC患者，PACIFIC研究奠定了同步放化疗后免疫单药作为维持治疗的标准治疗地位。COAST研究作为II期探索性临床研究，初步发现了在此基础上联合针对CD73的单克隆抗体Oleclumab和针对NKG2A的单克隆抗体Monalizumab进一步提高疗效，研究支持开展进一步III期临床研究。但以下问题仍需重点关注：首先，PD-L1阴性患者是否适合该治疗模式。在PACIFIC研究的亚组分析中，PD-L1阴性表达的患者未能从免疫维持治疗中获益，且美国FDA与欧洲EMA针对这部分患者的适应症批准存在差异，因此其在联合治疗中的获益潜力需进一步探索；其次，本研究中，度伐利尤单抗组的中位PFS仅为7个月左右，与PACIFIC研究17个月左右的PFS存在差异，这一现象的原因值得探究；第三，作为全新靶点的药物，能否基于CD73和NKG2A的表达水平进一步筛选获益人群？可通过开展伴随研究获取探索性数据，为后续确认性III期临床研究提供前期依据。

 

NeoCOAST研究则将这一治疗模式扩展至围手术期，由此也引发了新的问题：对于初始III期不可切除的NSCLC患者（如T3N2M0），若经同步放化疗后获得手术机会，后续最优治疗方案是手术还是免疫维持治疗尚未明确。此外，部分患者仅通过化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂即可达到pCR并长期保持无瘤生存，这类患者并非强化治疗的目标人群；与之相反，当前接受标准化疗联合免疫新辅助治疗后仍存在明显病灶残留的患者，可能是需要接受强化治疗的核心人群。

 

参考文献：DOI：10.1001/jamanetworkopen.2025.18440DOI：10.1038/s41591-025-03746-z