VHL综合征是一种由VHL基因胚系杂合致病变异或启动子高甲基化引起的常染色体显性遗传病，以多发性肿瘤和囊性病变为特征，主要累及中枢神经系统、视网膜、肾脏、胰腺及肾上腺等器官系统。近年来，VHL综合征的基础与临床研究取得重要进展，特别是在基因型?临床表型相关性及靶向治疗方面，如缺氧诱导因子?2α抑制剂的临床应用。为进一步规范我国VHL综合征的诊疗，中华医学会罕见病分会、北京医学会罕见病分会、中华医学会泌尿外科学分会中国泌尿系统遗传及罕见病联盟在2018版《中国von Hippel?Lindau病诊治专家共识》的基础上，基于最新循证医学证据，对VHL综合征的流行病学、遗传学特征、临床表现、诊断标准、治疗策略及长期管理方案进行了更新，形成12条推荐意见，以期为临床实践提供科学指导。
编者按：VHL综合征是一种由VHL基因胚系杂合致病变异或启动子高甲基化引起的常染色体显性遗传病，以多发性肿瘤和囊性病变为特征，主要累及中枢神经系统、视网膜、肾脏、胰腺及肾上腺等器官系统。近年来，VHL综合征的基础与临床研究取得重要进展，特别是在基因型?临床表型相关性及靶向治疗方面，如缺氧诱导因子?2α抑制剂的临床应用。为进一步规范我国VHL综合征的诊疗，中华医学会罕见病分会、北京医学会罕见病分会、中华医学会泌尿外科学分会中国泌尿系统遗传及罕见病联盟在2018版《中国von Hippel?Lindau病诊治专家共识》的基础上，基于最新循证医学证据，对VHL综合征的流行病学、遗传学特征、临床表现、诊断标准、治疗策略及长期管理方案进行了更新，形成12条推荐意见，以期为临床实践提供科学指导。
专家共识推荐意见
推荐意见1：对于临床诊断符合VHL综合征的患者，应行外周血基因检测进一步明确，推荐NGS或Sanger测序手段作为VHL综合征检测的一线选择。（4强推荐）
推荐意见2：对于满足以下条件之一的患者，也应当进行VHL基因检测：（1）多发性肾脏和胰腺囊肿、多发性pNEN、ELST、CNS-Hb年轻患者（<45岁）；（2）任何有VHL综合征家族史或家族中已进行过相关基因检测确诊携带致病变异者的一级血亲（亲生父母、子女以及同父母的兄弟姐妹）；（3）单发的视网膜或CNS-Hb；（4）家族性或双侧嗜铬细胞瘤；（5）家族性或多发或早发的肾癌以及ELST。（4强推荐）
推荐意见3：对散发病例/家族史阴性、常规基因检测阴性，但临床诊断高度可疑者，应建议肿瘤组织+血液配对测序，避免假阴性。（5强推荐）
推荐意见4：VHL综合征相关肾癌的手术干预阈值可从3 cm调整为更个体化的标准，例如基于生长速率（1 cm/年）、多灶性或解剖学位置等因素。（4强推荐）
推荐意见5：贝组替凡可作为不需要立即手术的VHL综合征相关RCC、CNS-Hb或pNEN成人患者的首选系统治疗方案，包括处于主动监测期的早期患者、因肿瘤多发导致手术难度大的患者，以及晚期患者。临床应用时应严格把握适应证，兼顾患者疾病进展与生存获益。（2b强推荐）
推荐意见6：从65岁开始，对于经基因确诊且从未出现相关表型的VHL患者，可停止针对该表型的常规实验室与影像学监测。（4弱推荐）
推荐意见7：VHL综合征临床罕见且累及多器官系统，涉及泌尿、神经外科、普通外科、医学影像、妇产科、眼科、耳鼻喉科、基础医学等多学科，推荐采用MDT模式，提升从诊断、治疗到终身随访的全程管理水平。（4强推荐）
推荐意见8：随访筛查期间的病史采集与体格检查应涵盖以下内容：神经系统检查，听觉和前庭功能测试，视力评估，以及儿茶酚胺分泌异常相关症状（如头痛、心悸、出汗、多动、焦虑、多尿、腹痛等）。（4强推荐）
推荐意见9：影像学检查可根据患者禁忌证（如金属植入物、肾功能不全等），参照以下顺序调整：MRI增强，MRI平扫，CT增强，CT平扫，超声（肾、肾上腺和胰腺）。（5强推荐）
推荐意见10：对于未发现肾脏病变者，建议每2年进行1次肾脏常规监测。如果发现肾脏小占位（<3 cm），则每3~6个月连续3次复查以评估病灶生长速度，确认稳定后可考虑延长至每年随访1次。如果肾脏占位≥3 cm，则需转诊至泌尿外科。（5强推荐）
推荐意见11：眼科检查推荐采用散瞳后间接检眼镜进行眼底检查，必要时可结合超广角眼底照相和超广角荧光血管造影。对于无法配合完成检查的儿童，可考虑在麻醉下进行。（4强推荐）
推荐意见12：对于未发现CNS-Hb者，建议每2年进行1次中枢神经系统常规影像学检查。如果存在病灶且持续增大，或患者有相关症状，则应至少每年进行1次影像学检查。对于病灶生长速率>3 mm/年者，每6个月进行1次影像学检查。（4强推荐）
VHL综合征特征及诊治流程
流行病学特征
VHL综合征的全球患病率目前尚不完全明确，我国尚无流行病学数据，其在欧美人群中患病率为1/91 000~1/38 000。几乎所有携带VHL基因突变的个体在70岁后会出现相关临床表现，外显率接近100%。流行病学调查显示，VHL综合征的早期症状通常在30~40岁出现，约95%的患者在34岁之前发病。研究发现，VHL综合征家系中第一代患者的平均首发年龄为32.5岁，第二代为22.5岁，第三代为12岁，这一趋势在不同研究中均有所报道。VHL综合征相关死亡的主要原因是CNS-Hb和RCC，分别占死亡原因的51%和36%。
临床表现
VHL综合征的临床表现具有高度异质性，主要累及中枢神经系统、视网膜、肾脏、胰腺、肾上腺及内耳等多个器官系统。患者通常在30~40岁出现首发症状，但由于该病存在遗传早现现象，部分患者在儿童或青少年期即出现相关病变。
CNS-Hb是VHL综合征最常见的肿瘤表现，约80%的患者在一生中会患CNS-Hb，最常累及小脑、脊髓及脑干。肿瘤可呈囊实性，壁结节明显强化，部分病例可伴瘤周水肿。
RH又称视网膜毛细血管母细胞瘤（RCH），是VHL眼部的主要表现。国外报道RH是第二高发的肿瘤，发病率为73%，而我国患者发病率仅22%，明显低于国外，提示VHL综合征表型特点可能具有种族差异性。RH可表现为单侧或双侧、多发病变。早期病变可能无明显症状，随着肿瘤增大，患者可出现视力下降、视野缺损，如不及时治疗多因视网膜脱离或黄斑水肿导致视力下降甚至失明。
肾脏病变在VHL综合征患者中较为常见，最常见的为肾囊肿及肾透明细胞癌。RCC发生率为25%~45%，通常在30~50岁发病，且多为双侧、多发病灶。罹患RCC的VHL综合征患者可长期无症状，仅在影像学检查时发现，部分患者可表现为血尿、腰部不适、体重下降，晚期可出现远处转移。
胰腺病变在VHL综合征患者中较为常见，发生率为35%~70%。最常见的胰腺病变为胰腺囊肿和SCA，通常无症状，仅在影像学检查中发现。pNEN发生率为5%~17%，多数为无功能性肿瘤，但部分病例可分泌胰岛素、胃泌素或血管活性肠肽，导致低血糖、胃酸分泌过多（Zollinger-Ellison综合征）。
VHL综合征患者中，10%~20%会患嗜铬细胞瘤，主要见于2型患者。嗜铬细胞瘤通常为双侧多发，主要累及肾上腺，也可发生于肾外副神经节。约50%的VHL相关嗜铬细胞瘤为无症状，仅在筛查时发现；部分患者可表现为阵发性高血压、心悸、出汗、焦虑等交感神经兴奋症状。
ELST发生率较低（约为10%），但在VHL综合征患者中具有较高的特异性［20］。可导致听力下降、耳鸣、眩晕，部分患者可发展为单侧或双侧耳聋。影像学检查（高分辨率CT、MRI）可见岩骨局部破坏，增强扫描可显示病灶强化。
VHL综合征患者可合并有生殖系统病变，包括附睾乳头状囊腺瘤（男性）及阔韧带囊腺瘤（女性）。附睾乳头状囊腺瘤发生率为7%~20%，可累及单侧或双侧，通常无症状，影像学检查可见混合回声病变，部分可伴有钙化。
国内外有部分报道VHL综合征患者还可合并其他器官病变，如肺、肝脏、脾脏、膀胱等，但是否具有直接相关性仍有待进一步探讨。
诊断标准
临床诊断标准：VHL综合征的临床诊断主要依据特征性肿瘤及囊性病变，结合家族史进行评估。目前，国际上广泛采用以下诊断标准：（1）有VHL家族史的个体，若患者出现以下任何一种典型病变，即可诊断VHL综合征：CNS-Hb、RH、RCC或复杂性肾囊肿、pNEN、胰腺囊腺瘤或多发性胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤或副神经节瘤、ELST、附睾乳头状囊腺瘤（男性）或阔韧带囊腺瘤（女性）。（2）无VHL家族史的个体，需满足以下条件之一方可诊断VHL综合征：①至少出现两个及以上中枢神经系统或RH；②出现一个中枢神经系统或RH，同时合并上述任何一个VHL相关内脏实体肿瘤（不包括肾囊肿及生殖系统囊腺瘤）。
基因诊断标准：基因诊断是确诊VHL综合征的“金标准”，主要通过检测外周血白细胞胚系VHL基因变异，当患者携带VHL基因杂合致病性变异时即可确诊。
治疗
VHL综合征为遗传病，目前尚无治愈的方法。由于该病涉及多个器官系统，治疗通常采用多学科团队（MDT）模式，综合外科手术、放射治疗、靶向治疗及免疫治疗等手段，以控制肿瘤进展，同时最大程度减少对器官功能的损害，提高患者的长期生存率和生活质量。
△VHL综合征诊疗流程图
△VHL综合征患者随访筛查方案
▌参考文献：
中华医学会罕见病分会，北京医学会罕见病分会，中华医学会泌尿外科学分会中国泌尿系统遗传及罕见病联盟.中国von Hippel-Lindau综合征诊治专家共识（2025版）.中华医学杂志，2025，105(48):4441-4452.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20250624-01538
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