对于早期可手术切除的NSCLC患者，手术提供了几乎唯一的根治性治疗方式，但部分患者仍然会因为复发而导致治疗失败，术后辅助治疗应运而生。对于携带EGFR敏感突变的患者，目前已经批准了埃克替尼及奥希替尼的术后辅助治疗适应症。近期，Lancet Oncology杂志发表了另一款三代EGFR-TKI——阿美替尼术后辅助治疗EGFR突变NSCLC患者的疗效及安全性的研究。《肿瘤瞭望》对全文进行摘要编译，并总结目前术后辅助治疗领域存在的问题。
编者按：对于早期可手术切除的NSCLC患者，手术提供了几乎唯一的根治性治疗方式，但部分患者仍然会因为复发而导致治疗失败，术后辅助治疗应运而生。对于携带EGFR敏感突变的患者，目前已经批准了埃克替尼及奥希替尼的术后辅助治疗适应症。近期，Lancet Oncology杂志发表了另一款三代EGFR-TKI——阿美替尼术后辅助治疗EGFR突变NSCLC患者的疗效及安全性的研究。《肿瘤瞭望》对全文进行摘要编译，并总结目前术后辅助治疗领域存在的问题。
研究介绍
研究背景：85%的肺癌为非小细胞肺癌，2~3期非小细胞肺癌占比为35%~45%。手术切除是主要治疗手段，但仍有一部分患者存在较高的复发风险。术后辅助化疗获益有限，5年OS率为11.6%~14.7%。亚裔人群中，30~50%的患者携带EGFR突变，ADAURA研究显示，对于Ib-IIIa期非小细胞肺癌患者，术后辅助奥希替尼治疗可显著改善DFS。阿美替尼是一款口服、新型三代靶向治疗药物，其后线和一线应用具有良好的耐受性及安全性，并获批后线(携带继发性T790M突变)及一线(携带19del及21L858R突变)治疗的适应症。这项III期临床研究旨在中国人群中评估阿美替尼术后辅助治疗II-IIIb期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。
研究方法：这是一项双盲、多中心、随机对照III期临床研究，纳入年龄大于等于18周岁，组织病理学确认的非鳞、非小细胞肺癌患者，患者术后分期为II-IIIb期，患者携带19del或21L858R突变，无论是否接受过化疗均允许入组。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为阿美替尼或安慰剂(110mg，口服，每日一次，治疗时间为3年)治疗，主要研究终点为DFS。
研究结果：从2021年4月至2022年5月，共计214例患者随机，两组均入组107例患者。阿美替尼组和安慰剂组分别有1例和3例患者在随机后评估为I期患者，因此，共计210例患者组成修订后的ITT分析人群。两组II期患者占比均为45%，19del占比分别为48%和50%，既往分别有94%和96%的患者接受术后辅助化疗。
有效性：阿美替尼组和安慰剂组分别有14%和60%的患者出现终点事件数。中位DFS分别为未达到和19.4个月，HR=0.17，P＜0.0001，24个月DFS率分别为88.2%和40.6%。亚组分析显示，II期和III期患者HR分别为0.09和0.20，19del和21L858R突变的患者，HR分别为0.14和0.19。OS数据尚不成熟，两组分别有3%和4%的患者出现死亡事件。
两组的DFS数据
安全性：全因、任何级别不良反应发生率分别为98%和94%，3度以上全因不良反应发生率分别为27%和22%。最常见的3度及以上全因不良反应包括磷酸肌酸激酶升高(7%vs.0%)，Q-T间期延长(均为3%)，高血压(1%vs.5%)，没有因不良反应导致的死亡事件出现，严重不良反应发生率分别为13%和12%。
研究结论：在中国人群且携带EGFR敏感突变的II-III期非小细胞肺癌患者中，接受3年阿美替尼辅助治疗具有明显的临床获益，其安全谱及疗效支持这一药物在术后辅助治疗中的应用。
研究思考
对于携带EGFR或ALK融合且接受手术的NSCLC患者，2-3年的靶向治疗药物是这部分患者的标准治疗选择并成为临床治疗常规。但目前仍有很多问题有待于进一步回答：
DFS是否是合理的替代研究终点
几乎所有的术后辅助治疗的研究都将DFS作为主要终点，DFS指的是从患者随机到疾病复发或全因死亡的时间。对于已经接受手术治疗的患者，其目的是根治，根治就意味着临床追求整体生存时间的延长，因此，OS才是衡量患者获益最重要的依据。此外，对于肺癌的诊断而言，病理是唯一的金标准，只有取得组织病理学的诊断，才能完全确认患者疾病复发，但很多情况下，由于患者拒绝或者疑似复发位置特殊——如疑似颅脑复发或者骨复发，此时取得组织病理学的诊断将会存在很大的困难，只能通过影像学进行临床诊断，而临床诊断就会导致主要研究终点不能被准确测量，因此，DFS作为主要研究终点，既不能反应主要研究目的，也不能被精确测量的前提下，亟需新的与OS相关性更好的替代研究终点。
5年不复发是否仍然是治愈的金标准
既往认为，术后的患者如果5年未复发，则认为临床治愈。需要明确的是，这样的标准主要是在化疗时代确定的，化疗的持续时长通常为4周期，即3-4个月。而对于靶向治疗而言，治疗的持续时长通常为2-3年，尤其是在EGFR这条通路，三代靶向药物的治疗持续时间一般要求是3年。既往研究发现，患者终止治疗后，复发的高峰时间是在停药后的1-2年，因此，即使患者5年时复查仍然无任何复发迹象，此时仍然不能明确未来是否复发，而需要更多随访观察时间，这也是为什么ADAURA研究公布最终的OS数据后并未关闭该研究，而是继续随访至10年的原因。
合理的治疗时长
靶向治疗的持续时间通常认为是2-3年，但这一治疗持续时长并无循证医学证据做支持，而是通过经验确认相关治疗持续时间。缩短治疗持续时间是否非劣效于当前的标准治疗？延长治疗时间是否优于当前的标准治疗？这些问题均不明确。需要明确的是，对于某些高危患者，临床的确观察到停药后出现疾病复发的现象，而这部分患者重新给予靶向治疗后，患者仍然可以收到治疗效果，对于这部分患者，可能持续给药就显得十分必要。
关注2级不良反应
在晚期肺癌患者的药物研发中，临床医生十分关注3度及以上治疗相关不良反应。因为如果分级为3度及以上，意味着不良反应较为严重，需要给予临床干预，只有涉及心脏、颅脑等的特殊器官的2度不良反应，临床才会予以特殊关注。晚期肺癌患者的治疗目的是延长患者的生存时间，而非以根治为目的，此外，多数患者可能会因耐药导致治疗终止，治疗持续时间往往明显短于3年，因此，2度不良反应可能不会引起重视；但是，对于术后辅助治疗而言，部分患者通过手术治疗即可以得到根治的机会，因此临床对药物的安全性要求更高；此外，术后辅助治疗的时间通常为2-3年，比晚期患者的治疗持续时间更长，因此，如果患者出现2度不良反应，尤其是多种不同的2度不良反应叠加在同一个患者身上，同样可能严重影响患者的生活质量。
人群的精准选择
目前，术后辅助治疗的人群选择主要基于TNM分期，虽然TNM分期被广泛用于判断肺癌预后，但并不非常准确。实际上，20%左右的Ib-IIa期的早期肺癌患者可能会出现复发，30%左右的III期肺癌患者并不复发，提示单纯基于TNM分期并不能对患者的复发风险进行精准预测。T分期主要指肿瘤的直径，N分期主要指的是肿瘤淋巴结的转移范围，因此，TNM分期主要是基于两个解剖学指标进行预后的判断，这种预后判断的不精准导致人群选择不够精准。虽然目前的研究显示，ct-DNA对于预后的判断有帮助，但仅仅停留在研究阶段，尚未通过III期随机对照临床研究的证实，且连续进行ct-DNA检测的卫生经济学因素同样需要进行评估。
目前的术后辅助治疗仅仅建立了治疗的初步框架，需要基于患者的复发风险因素，进行合理的人群选择并给予个体化治疗选择。
参考文献：Liang Z，Xiqin Z，Lin W，Wenqun X，Chunling L，Peng Z，Kai C，Jianhua S，Shidong X，Xiaodong Z，Xiaorong D，Haohui F，Xinmin Y，Yang G，Gaofeng L，Zhenming C，Shaonan F，Xiaoqing Z，Ying C，et al.Aumolertinib As Adjuvant Therapy in Resected EGFR-mutated Non-Small-cell Lung Cancer(ARTS):a Double-Blind，Multicentre，Randomised，Controlled，Phase 3 Trial[J]，The Lancet Oncology，2026，27(2):159-168.
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