引言：过去十年，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗从单药靶向发展到“曲帕双靶”联合化疗成为标准方案，再到如今多种高效治疗策略并存，抗HER2靶向治疗的持续演进不断改写这类患者的疾病轨迹。这些治疗方案的进步，正是基于严格设计的临床试验所提供的循证证据。然而，当这些证据真正应用于异质性高、病情复杂的真实世界临床时，医生该如何权衡利弊、制定个体化策略，仍是亟待回答的核心问题。

 

近期发表于《Journal of Clinical Oncology》的一篇题为《Bridging the Gap:Advancing First-Line Therapy for Patients With Metastatic Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cance》的文章^[1]，以一例真实的临床病例为切入点，深入探讨了HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的决策复杂性，旨在弥合“临床试验数据”与“真实世界实践”之间的鸿沟。本期《BC TALK》特邀浙江省肿瘤医院陈占红教授，围绕该文献的核心观点进行深度解析，并结合中国临床诊疗现状，探讨如何为HER2阳性晚期乳腺癌患者制定科学、可及的最优治疗策略。

 

 

 

 

一名57岁绝经后女性，合并高血压和血脂异常，诊断为右乳新发转移性、激素受体（HR）阴性、人表皮生长因子受体2（HER2）阳性的浸润性导管癌。全身CT显示4个肝脏病灶（最大直径3 cm），伴右腋窝、纵隔与腹膜后淋巴结肿大。心脏超声示左心室射血分数（LVEF）50%。

 

患者接受了6个周期的紫杉类联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗（THP）方案治疗。诱导治疗后全身CT评估为部分缓解（PR）：肝脏病灶缩小超过50%，转移淋巴结已不可见。

 

此时，临床面临着至关重要的决策节点：患者即将进入曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）的维持治疗阶段，是否需要进一步调整或强化当前的治疗方案？

 

这个案例揭示了临床医生每天面临的挑战：当一线诱导治疗取得初步成功后，如何通过合理的维持治疗策略，在延长患者生存的同时保障生活质量？围绕这一核心问题，该文重点解析了重塑HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗格局的三项关键研究——HER2CLIMB-05、PATINA和DESTINY-Breast09^[2-4]，分别探讨了维持治疗阶段加入TKI的强化策略、三阳性患者联合CDK4/6抑制剂的优化路径，以及ADC药物联合靶向治疗直接用于一线的突破性方案，为临床实践提供了重要启示。

 

 

——来自HER2CLIMB-05研究的回答（维持治疗阶段强化策略）^[2]

 

随机、III期、安慰剂对照的HER2CLIMB-05试验^[2]，旨在评估一线治疗接受紫杉类联合HP（CLEOPATRA方案）诱导治疗4-8个周期后未发生疾病进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者，在HP维持治疗中加入图卡替尼是否能进一步改善结局。主要终点为无进展生存期（PFS）。

 

研究结果显示，中位随访22.6个月时，图卡替尼联合HP维持治疗使中位PFS从16个月显著延长至25个月（HR 0.641，95%CI 0.514–0.799，P<0.0001），绝对获益9个月^[2]。这一增益明显大于图卡替尼在后线联合曲妥珠单抗+卡培他滨所观察到的2个月绝对获益，提示将图卡替尼提前至维持阶段使用，能够更有效地巩固诱导治疗的疗效。安全性方面，图卡替尼组最常见的任何级别治疗相关不良事件为腹泻（73%vs 51%）、恶心（33%vs 24%）及转氨酶升高（28%vs 7%）^[2]。

 

HER2CLIMB-05研究PFS结果

 

在HER2CLIMB-05中，70%的患者对诱导治疗达到部分或完全缓解，其中仅9%达到完全缓解。对于达到完全缓解的患者，尤其是初诊转移、激素受体阴性且无脑转移者，是否采用图卡替尼强化HP维持治疗，需个体化决策。一方面，图卡替尼虽带来PFS获益，但腹泻发生率从51%升至73%，这一副作用对患者生活质量的实际影响尚不明确。另一方面，CLEOPATRA方案本身即有近30%的患者可实现长期疾病控制（PFS超过35个月），约15%患者可实现8年无进展生存^[5]，这些患者通常具有非内脏转移、激素受体阳性、HER2 3+、PIK3CA野生型等特征。换言之，并非所有患者均需强化治疗——部分患者仅靠双靶维持即可获得长期疾病控制。因此，在考虑加入图卡替尼时，需综合评估患者是否真正需要强化以及能否耐受，避免过度治疗。

 

值得注意的是，HER2CLIMB?05试验中初诊即发生转移的患者比例高达70%，显著高于CLEOPATRA（45%），PATINA（30%）及DESTINY?Breast09（50%）。基于这一人群特征，对于HR阴性、初诊即转移或治疗间隔较长的复发的HER2阳性乳腺癌患者，无论是否存在脑转移，在HP维持治疗中加入图卡替尼进行强化可能是更为适合的治疗策略。

 

——来自PATINA研究的回答（维持治疗阶段联合CDK4/6抑制剂）^[3]

 

HR阳性/HER2阳性（三阳性）转移性乳腺癌患者在HP维持治疗中加入内分泌治疗（ET）可获益。然而，在HER2CLIMB-05试验中，只有45%的三阳性患者在HP维持期间联合内分泌治疗；无论从相对获益还是绝对获益来看，HR阴性亚组的PFS改善均更为显著：中位PFS较对照组延长12个月（HR 0.554，95%CI，0.403-0.761），而三阳性亚组延长7个月（HR 0.725，95%CI，0.535-0.983）。

 

为此，PATINA研究为三阳性患者提供了一个强有力的专属选项：在THP诱导后，除了用“曲帕双靶”和内分泌治疗维持外，加入CDK4/6抑制剂，可以将中位无进展生存期从29个月大幅提升至44个月。CDK4/6抑制剂组观察到≥2级常见的治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（20%vs 4%）、腹泻（26%vs 11%）和口腔炎（17%vs 1%）^[3]。

 

PATINA研究PFS结果

 

与HER2CLIMB-05相比，PATINA研究通过引入一种在三阳性转移性乳腺癌治疗中非常规使用的药物——CDK4/6抑制剂，扩展了这部分人群的治疗选择，在改善结局的同时未损害患者的生活质量（QoL）。因此，对于大多数HR阳性/HER2阳性患者，可考虑使用CDK4/6抑制剂进行维持强化治疗。

 

——来自DESTINY-Breast09研究的回答（一线初始治疗阶段ADC联合方案）^[4]

 

DESTINY-Breast09研究最近显示：在一线治疗中更早使用德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（T-DXd+P），与CLEOPATRA方案相比，可将中位PFS从27个月提高至41个月（HR 0.56，95%CI 0.44-0.71，P＜0.00001），中位随访29.2个月^[4]。

 

这一新型药物在未经选择的HER2阳性转移性乳腺癌人群中，报告了迄今为止一线治疗中最长的中位PFS。尽管DESTINY-Breast09试验入组的人群与HER2CLIMB-05相比风险更高（初诊IV期转移性乳腺癌：50%vs 70%，内脏转移：70%vs 56%，HER2 3+肿瘤：82%vs 88%），但仍观察到这一获益。此外，DESTINY-Breast09试验在6个月landmark分析中显示PFS曲线早期分离，T-DXd+P组有7%的患者在治疗前6个月内出现早期进展或死亡，而CLEOPATRA方案组为12%，这意味着对照组中有更高比例的患者无法从后续维持策略中获益。

 

DESTINY-Breast 09研究PFS结果

 

在安全性方面，T-DXd+P组21%的患者因治疗相关不良事件停用T-DXd，经独立评审判定的药物相关性间质性肺炎/肺炎发生率为12.1%（其中绝大多数为1-2级，2例为5级）。生活质量方面，两组患者在生活质量恶化时间上未观察到差异，但T-DXd+P组报告了更多患者自评的恶心/呕吐、食欲下降及便秘症状^[4]。

 

文章作者提到，在临床决策中，选择一线直接使用T-DXd+P还是采用基于CLEOPATRA的诱导治疗后继以图卡替尼+HP维持之间，需综合考量多重因素。图卡替尼和T-DXd在后线治疗中均可使用，且均已显示出OS获益，但在一线治疗中均尚未显示OS改善。T-DXd和图卡替尼均具有颅内活性，包括对活动性脑转移患者；在这方面，脑转移患者占HER2CLIMB-05人群的12%和DESTINY-Breast09人群的6%。然而，鉴于DESTINY-Breast09中T-DXd+P相比对照组观察到的客观缓解率改善（85%vs 79%）、6个月PFS率的差异（93%vs 88%），以及T-DXd在后线治疗中相比图卡替尼报告的更大OS获益，对于在紫杉类诱导治疗期间进展风险较高或可能无法接受二线治疗的患者（估计为7%-30%），应优先考虑T-DXd+P方案。这类患者包括高肿瘤负荷、内脏转移、无治疗间隔短的复发性疾病（如6-18个月）或PIK3CA突变肿瘤的患者。

 

综观这三项研究，HER2CLIMB-05为“维持强化”提供了新思路，PATINA为三阳性患者开辟了专属路径，DESTINY-Breast09则用ADC直接挑战一线天花板。回到本文开篇的病例——这位HR阴性、初诊转移的患者，基于HER2CLIMB-05的证据，在HP维持基础上加用图卡替尼无疑是一个强有力的选择。

 

需要强调的是，上述建议基于对多项研究数据的整合解读。尽管这些重磅临床试验正在不断拓宽一线治疗的边界，但在实际临床工作中，必须极其谨慎地对待跨试验数据比较。临床医生在为患者制定治疗方案时，不能仅看生存数据的绝对值，而应综合考量临床获益的幅度（包括短期与长期）、药物的毒性谱特征、患者的疾病基线特征以及患者个人的治疗意愿与偏好。未来随着OS等长期数据的成熟及新药和新方案的涌现，HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗格局将持续优化演进，为患者带来更多、更好的治疗选择。

 

陈占红教授：JCO发表的这篇《Bridging the Gap》文章具有极高的临床指导意义。在HER2阳性乳腺癌已进入精准治疗时代的今天，抗体药物、TKI、ADC等多元策略为个体化治疗提供了可能，但如何将前沿试验数据落地到复杂的真实世界临床，仍需要审慎思考。该文提醒我们：在拥抱新药突破的同时，也要回归患者本身，寻找兼顾疗效、安全性和可及性的最优解。

 

近年来，HER2CLIMB-05、PATINA、DESTINY-Breast09三项研究探索了HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗新思路^[2-4]。然而，国际前沿成果落地中国临床，需结合国内药物可及性与患者现实需求。

 

其中，HER2CLIMB-05证实了在HP维持中加入图卡替尼的“强化”价值，但图卡替尼目前尚未在国内获批，该方案暂不可及^[2]。DESTINY-Breast09将一线中位PFS推至41个月^[4]，显著超越当前标准方案；亚组分析显示脑转移、无治疗间隔短的复发性疾病（如6-18个月）或PIK3CA突变肿瘤患者均可获益，为这部分难治人群带来新选择。但该方案目前仍在国内上市审评阶段，尚未正式获批；加之ILD发生率12.1%、21%的停药率对临床管理提出了更高要求，实践过程中可能需要筛选优势获益人群。

 

PATINA研究则为三阳性患者提供了新的治疗选择：在THP诱导治疗后，于HP双靶联合内分泌治疗的基础上加用CDK4/6抑制剂，中位PFS达44个月^[3]。这一结果再次印证了CDK4/6抑制剂在联合治疗中的价值。但患者需要面对CDK4/6抑制剂带来的骨髓抑制等难题；这方面中国也在持续开拓创新，其中的库莫西利是一款新型CDK2/4/6抑制剂，其独特的抑制谱在保持强效抗肿瘤活性的同时，有望降低传统CDK4/6抑制剂的血液学毒性，并可能通过抑制CDK2延缓耐药^[6]。目前该药已在HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗中获批应用^[7]，其在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的Ⅲ期CULMINATE-2研究结果显示，库莫西利组研究者评估的中位PFS尚未达到（NR vs 20.2个月），疾病进展或死亡风险降低44%（HR=0.56）^[8]。

 

基于PATINA研究中曲帕双靶联合内分泌治疗和CDK4/6抑制剂在晚期一线维持阶段的成功探索，未来可将这一联合治疗模式拓展至我国HER2阳性人群，如曲帕双靶、内分泌治疗与库莫西利的组合，或可为我国三阳性乳腺癌患者开辟新的治疗路径。这也让我们期待，随着中国数据的持续积累，这类源于中国循证医学探索的联合方案能够真正落地，惠及更多患者。

 

总之，随着HER2CLIMB-05等研究的进展，HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗已进入多元化格局。不同方案各有其适用人群与价值，临床实践中，医生需结合患者个体特征、药物可及性与治疗意愿，在疗效、安全性和现实条件之间审慎权衡，为每一位患者制定最适合的治疗路径。临床医生需以精准理念为原则，与患者充分沟通，共同制定最优治疗路径，在有效延长生存期的同时，最大程度保障患者的生活尊严。

 

▌参考文献：

 

[1].Valenza C，Nixon N A，Cheung W Y，et al.Bridging the Gap:Advancing First-Line Therapy for Patients With Metastatic Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer[J].Journal of Clinical Oncology，2026:JCO-25-02942.

 

[2].Dieras V，Curigliano G，Martin M，et al.HER2CLIMB-05:A Phase III Study of Tucatinib Versus Placebo in Combination With Trastuzumab and Pertuzumab as First-Line Maintenance Therapy for HER2+Metastatic Breast Cancer[J].Journal of Clinical Oncology，2025:JCO-25-02600.

 

[3].Metzger O，Mandrekar S，Goel S，et al.Palbociclib for Hormone-Receptor–Positive，HER2-Positive Advanced Breast Cancer[J].New England Journal of Medicine，2026，394(5):451-462.

 

[4].Tolaney S M，Jiang Z，Zhang Q，et al.Trastuzumab deruxtecan plus pertuzumab for HER2-positive metastatic breast cancer[J].New England Journal of Medicine，2026，394(6):551-562.

 

[5].Swain SM，Miles D，Kim S-B，et al:Pertuzumab，trastuzumab，and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer(CLEOPATRA):End-of-study results from a double-blind，randomised，placebo-controlled，phase 3 study.Lancet Oncol 21:519-530，2020

 

[6].Zhaobing Xu，Yingchun Liu，Baohui Song，et al.Discovery and preclinical evaluations of TQB3616，a novel CDK4-biased inhibitor[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2024，107:129769.

 

[7].库莫西利胶囊说明书

 

[8].Erwei.Song，Yinyong.Yin，Jianli.Zhao，et al.Culmerciclib Plus Fulvestrant as First-Line Treatment for HR+/HER2-Advanced Breast Cancer:A Phase 3 Trial(CULMINATE-2).ESMO 2025：LBA25.

 

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