编者按：2026年2月2日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准芦康沙妥珠单抗（SKB264）新适应症，用于治疗既往接受过内分泌治疗且在晚期疾病阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性的激素受体(HR)阳性、人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性(IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-)乳腺癌成人患者。该适应症的获批，标志着国产原创滋养层细胞表面抗原2（TROP2）抗体药物偶联物（ADC）成功布局HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗领域，为后CDK4/6抑制剂时代该亚型患者的临床治疗再添重要循证选择，为临床提供了兼具疗效与安全性的新策略。值此之际，【肿瘤瞭望】特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授从临床需求、作用机制、循证证据及未来探索方向等维度，深度解析芦康沙妥珠单抗的临床价值与发展前景。

 

截图来源：NMPA官网

 

 

HR+/HER2-乳腺癌为临床最常见的乳腺癌病理亚型，约占所有乳腺癌病例的70%。近年来，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的方案成为该亚型晚期患者的一线标准治疗，显著提升了患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），推动晚期乳腺癌治疗迈入靶向联合内分泌的新时代。但临床治疗的核心瓶颈仍未突破，几乎所有患者在接受该方案治疗后均会出现原发性或继发性耐药，耐药后患者的治疗选择受限，传统化疗虽为“后线兜底”方案，却存在疗效有限、毒副作用显著、患者耐受性差等问题，严重影响患者的生存质量与远期预后，临床亟需新型、高效、安全的治疗方案以满足未被满足的临床需求^[1]。

 

TROP2是一种在正常组织中表达相对较低，却在乳腺癌各亚型中高表达的I型跨膜糖蛋白。研究表明，抑制TROP2表达可延缓乳腺癌细胞生长与肿瘤进展；而其高表达则与肿瘤的多种恶性特征相关，包括肿瘤增殖增强、侵袭能力提升、转移风险增加及治疗耐药性产生等，这充分揭示了TROP2在乳腺癌中的促癌重要作用^[2]。芦康沙妥珠单抗作为我国自主研发的首款靶向TROP2的ADC药物，此次新适应症的获批，为占比约70%的HR+/HER2-乳腺癌后线患者提供了兼具疗效与安全性的中国原创靶向治疗新选择，不仅将有效改善耐药后治疗困境，更深层次地推动了中国晚期乳腺癌治疗格局的演进——从依赖传统化疗的“被动兜底”，迈向以前沿靶向药物为基础的“主动精准管理”新阶段。

 

 

作为一款靶向TROP2的ADC药物，芦康沙妥珠单抗在经典ADC“抗体-连接子-细胞毒载荷”的结构基础上完成全方位创新升级，实现了靶点识别的特异性、载荷释放的精准性与抗肿瘤作用的强效性的有机统一。在药物结构设计层面，芦康沙妥珠单抗实现了几大核心优化：其一，选用靶向TROP2的人源化单克隆抗体作为载体，该抗体与IMMU-132氨基酸序列一致，可特异性识别并结合肿瘤细胞表面的TROP2抗原，实现对肿瘤细胞的精准靶向定位，最大程度降低对正常组织细胞的损伤，从源头上减少治疗相关毒副作用；其二，采用2-甲磺酰嘧啶为抗体端不可逆偶联基团、含有碳酸酯可裂解键的CL2A连接子，通过不可逆亲核芳香取代实现抗体与载荷的偶联，既保证了抗体与载荷在血液循环中的连接稳定性，避免载荷提前释放引发的全身毒性，又能在肿瘤细胞内的酸性微环境中实现细胞毒载荷的精准、高效释放；其三，搭载具有强效旁观者效应的新型拓扑异构酶I抑制剂KL610023（别名T030）作为细胞毒载荷，药物抗体比（DAR）高达7.4，与国外同类药物处于同一水平，属于目前ADC药物中较高的载药比设计，更高的DAR赋予药物更强的抗肿瘤活性，而T030的旁观者效应则可突破肿瘤细胞靶点表达的异质性限制，进一步扩大肿瘤杀伤范围。

 

基于上述创新设计，芦康沙妥珠单抗形成了独有的多重杀伤作用机制，成为精准打击肿瘤细胞的“魔法子弹”：第一重为靶向内吞杀伤，药物与肿瘤细胞表面TROP2抗原特异性结合后被肿瘤细胞内吞，在溶酶体的酶解作用下释放T030，实现对靶细胞的精准杀伤；第二重为旁观者效应杀伤，释放的T030可穿透肿瘤细胞膜，对周围肿瘤细胞产生杀伤作用，有效解决肿瘤异质性带来的治疗抵抗问题；第三重为胞内酸性微环境杀伤，肿瘤细胞内吞后形成的溶酶体酸性微环境，可触发连接子碳酸酯位点的pH介导特异性裂解，持续释放T030，形成肿瘤局部的高药物浓度，实现对肿瘤细胞的持续杀伤。多重机制协同作用，使芦康沙妥珠单抗在实现强效抗肿瘤的同时，大幅降低了全身毒副作用，铸就了其疗效与安全性兼具的核心临床优势。

 

 

芦康沙妥珠单抗在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域的成功获批，建立在一系列高质量临床研究的循证证据之上，其中KL264-01研究作为芦康沙妥珠单抗的关键早期临床研究，为其后续适应症拓展、确证性III期研究设计、临床剂量选择筑牢了关键的早期循证基础。KL264-01研究入组经标准治疗难治的不可切除局部晚期或转移性实体瘤患者，其中专门设置HR+/HER2-晚期乳腺癌亚组，入组人群均为经多线治疗失败的患者，精准针对该领域临床未被满足的治疗需求，研究也首次在人体层面完成了芦康沙妥珠单抗针对这一患者群体的安全性与有效性验证。

 

KL264-01研究确定芦康沙妥珠单抗5 mg/kg为针对HR+/HER2-晚期乳腺癌的核心给药剂量，该剂量下药物展现出可控的安全性特征，以贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少等血液学毒性为主，整体安全性可管理。疗效方面，该剂量下芦康沙妥珠单抗在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中客观缓解率（ORR）达31.7%（95%CI：18.1-48.1%），中位缓解持续时间（DoR）9.5个月（95%CI：4.2–17.0+个月），中位PFS达8.0个月（95%CI：5.6-11.1个月），中位OS达13.9个月，即便针对经多线治疗的难治性患者，也能带来明确的生存获益，证实了TROP2 ADC在这一患者群体中的治疗潜力。基于该研究的积极数据，芦康沙妥珠单抗针对HR+/HER2-晚期乳腺癌的III期临床研究已顺利开展，进一步推动了该药物在这一领域的临床应用与发展。

 

 

OptiTROP-Breast02研究作为芦康沙妥珠单抗获批HR+/HER2-晚期乳腺癌新适应症的关键确证性III期研究，证实了其在后CDK4/6抑制剂时代HR+/HER2-晚期乳腺癌中的治疗价值。OptiTROP-Breast02是一项在我国开展的多中心、随机对照、开放标签III期临床研究（NCT06081959），评估芦康沙妥珠单抗单一疗法(5mg/kg每2周1次(Q2W))对比研究者选择化疗方案用于治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-(免疫组织化学[IHC]0、IHC 1+或IHC 2+/原位杂交[ISH]-)乳腺癌患者的有效性和安全性。2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的研究结果显示，芦康沙妥珠单抗展现出显著优于化疗的抗肿瘤疗效：芦康沙妥珠单抗组患者的中位PFS达8.3个月，显著长于化疗组的4.1个月，患者的疾病进展或死亡风险显著降低65%（HR=0.35，95%CI:0.26–0.48），且研究者与BICR评估的PFS结果高度一致（HR=0.39，95%CI:0.30–0.52），证实了疗效结果的可靠性；在肿瘤缓解方面，芦康沙妥珠单抗组的ORR达41.5%，显著高于化疗组24.1%；亚组分析进一步显示，无论患者的HER2表达水平如何，均能从芦康沙妥珠单抗治疗中获得一致的PFS获益，进一步扩大了药物的受益人群范围。此外，在本次PFS期中分析时，已观察到芦康沙妥珠单抗组呈现出积极的OS获益趋势（HR=0.33，95%CI:0.18–0.61），后续将继续随访至预设的OS期中分析，有望为患者的长期生存获益提供更多有力的循证证据。

 

在安全性与耐受性方面，芦康沙妥珠单抗展现出与化疗相当的安全性，且耐受性更优，胃肠道安全性优势尤为突出。两组所有级别和≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率相当，均以血液学毒性为最常见不良事件；芦康沙妥珠单抗组无因TRAE导致的治疗终止，且研究期间未报告任何治疗相关死亡事件。这一系列数据充分表明，芦康沙妥珠单抗是后CDK4/6抑制剂时代HR+/HER2-晚期乳腺癌患者后线治疗的优质选择。

 

目前，国内已经有3款Trop2 ADC获批上市，这些新型药物各有特点，总体上均取得优于化疗的结果，但对比相关关键临床研究可见，三款药物相较于对照组在降低疾病进展风险方面存在一定差异。具体来看，TROPiCS-02研究中^[7]，SG相较化疗组的mPFS分别为5.5个月vs4.0个月，HR为0.66（95%CI：0.53-0.83），TROPION-Breast01研究中[8]，Dato-DXd相较化疗组的mPFS为6.9个月vs4.9个月，HR为0.63（95%CI:0.52-0.76），而OptiTROP-Breast02研究中^[5]，芦康沙妥珠单抗相较化疗组的mPFS分别为8.3个月vs 4.1个月，HR为0.35（95%CI:0.26–0.48）。仅从数值上看，芦康沙妥珠单抗在该类人群中展现出的mPFS绝对值延长与风险比下降幅度似乎更为显著。聚焦到HER2-low人群中，芦康沙妥珠单抗在OptiTROP-Breast02研究的亚组分析中，HR为0.31（95%CI：0.20-0.48）^[5]，作为参照，在DESTINY-Breast04研究中^[9]，T-DXd HR为0.50（95%CI：0.40-0.63）。上述数据为芦康沙妥珠单抗在HER2-low领域的应用提供了极具潜力的循证依据。同时，芦康沙妥珠单抗安全性良好，无药物相关致死性不良反应报告，有助于提升患者生活质量与治疗依从性^[5]。另外，在国内已上市的同类药物中，仅芦康沙妥珠单抗被纳入晚期三阴性乳腺癌医保目录，整体可及性更具优势。

 

*注：非头对头研究，数据无法直接对比，请谨慎解读。

 

目前，芦康沙妥珠单抗的临床探索现已迈入“治疗线数前移”与“联合治疗拓展”的发展阶段。多项全球多中心与国内III期临床研究正有序开展。例如，全球多中心III期MK-2870-010研究，正探索芦康沙妥珠单抗单药或联合帕博利珠单抗用于一线内分泌治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床价值；国内III期SKB264-Ⅲ-13研究则聚焦内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，头对头对比芦康沙妥珠单抗与传统化疗的一线治疗获益，若研究取得阳性结果，或将为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗格局带来重要变革，推动该亚型治疗从传统的内分泌联合靶向模式，向ADC靶向治疗的新方向升级。

 

 

随着芦康沙妥珠单抗多元化临床探索策略的逐步落地，未来有望为临床实践提供更多个性化联合治疗方案，精准匹配不同患者的临床治疗需求，进一步丰富乳腺癌精准治疗的临床选择。在适应症获批的基础上，芦康沙妥珠单抗的医保纳入工作也将稳步推进，此举将持续提升药物的临床可及性，让这款中国原创创新ADC药物的治疗获益，惠及更多中国乳腺癌患者。

 

参考文献

 

[1].Cejalvo Andújar JM，Ayala de la Peña F，Margeli Vila M，et al.Optimizing therapeutic approaches for HR+/HER2-advanced breast cancer:clinical perspectives on biomarkers and treatment strategies post-CDK4/6 inhibitor progression.Cancer Drug Resist.2025;8:5.Published 2025 Jan 22.

 

[2].Tong Y，Fan X，Liu H，Liang T.Advances in Trop-2 targeted antibody-drug conjugates for breast cancer:mechanisms，clinical applications，and future directions.Front Immunol.2024;15:1495675.Published 2024 Nov 1.

 

[3].Cheng Y，Yuan X，Tian Q，et al.Preclinical profiles of SKB264，a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor，demonstrated promising antitumor efficacy compared to IMMU-132.Front Oncol.2022;12:951589.Published 2022 Dec 23.

 

[4].Ouyang Q，Rodon J，Liang Y，et al.Results of a phase 1/2 study of sacituzumab tirumotecan in patients with unresectable locally advanced or metastatic solid tumors refractory to standard therapies.J Hematol Oncol.2025;18(1):61.Published 2025 Jun 6.

 

[5].Li M.Sacituzumab tirumotecan(sac-TMT)vs investigator’s choice of chemotherapy(ICC)in previously treated locally advanced or metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative(HR+/HER2-)breast cancer(BC):results from the randomized，multi-center phase 3 OptiTROP-Breast02 study.Presented at:European Society for Medical Oncology Congress 2025 Congress;October 17-20，2025;Berlin，Germany.Abstract LBA23.

 

[6].A Study of Sacituzumab Tirumotecan(MK-2870)as a Single Agent and in Combination With Pembrolizumab(MK-3475)Versus Treatment of Physician’s Choice in Participants With HR+/HER2-Unresectable Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer(MK-2870-010).

 

[7].Rugo HS，et al.Lancet.Published online August 23，2023.

 

[8].Bardia A，Jhaveri K，Im SA，et al.Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer:Primary Results From TROPION-Breast01.J Clin Oncol.2025;43(3):285-296.

 

[9].Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.