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肺腺癌的靶向治疗时代的“明星标志物”

作者:肿瘤瞭望   日期:2015/11/6 17:03:14  浏览量:12738

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编者按:   2015年的ESMO年会上,来自西班牙巴塞罗那瓦迪赫伯轮大学的Enriqueta Felip教授发表了题为《肺腺癌的靶向治疗》的重要演讲,精辟地分析了肺癌领域靶向治疗的最新进展,《肿瘤瞭望》对此进行详细解读。

  编者按:

  2015年的ESMO年会上,来自西班牙巴塞罗那瓦迪赫伯轮大学的Enriqueta Felip教授发表了题为《肺腺癌的靶向治疗》的重要演讲,精辟地分析了肺癌领域靶向治疗的最新进展,《肿瘤瞭望》对此进行详细解读。

  众所周知,肺癌的诊疗经历了从临床症状学到组织病理学,再到如今的分子学水平,疾病的诊疗模式越来越精细,越来越个体化,临床上更多地强调根据病人特异性的突变基因选择靶向药物,从而提高疗效,改善患者的生存和预后。

  随着研究的深入,越来越多的与肺腺癌相关的原癌基因靶点进入公众的视线,成为肺癌领域炙手可热的“明星”靶点。Enriqueta Felip教授在报告中称,肺腺癌的基因靶点中,KRAS基因的突变率最高(26.9%),EGFR次之(9.4%),ALK和MET基因的突变率均为4%,此外,其他常见的突变基因还有PIK3CA(2.6%)、RET(1.9%)、ROS(1.7%)、BRAF(1.6%)、HER-2(0.9%)。

  目前,针对以下靶点的靶向治疗已经进入临床,分别是:

  一、EGFR

  针对EGFR突变阳性患者的一线治疗,目前可选用的小分子抑制剂有吉非替尼、阿法替尼和厄洛替尼。与传统的含铂双药相比,EGFR-TKI显著改善患者的无进展生存(PFS)。随着研究的深入,人们发现EGFR突变类型的不同,疗效的差距也很显著。有研究发现,在del19型EGFR突变亚组中,阿法替尼与传统化疗相比,显著改善患者的总生存(OS),而在L858R突变亚组中,患者的疗效差异不明显。类似的研究还有,一项在EGFR突变阳性患者中比较厄洛替尼与贝伐珠单抗联合与否的疗效的随机、开放的II期临床研究发现,联合组的PFS显著延(16.0 VS 9.7个月,P=0.0015);而亚组分析显示,其中del19型EGFR突变亚组与L858R突变亚组PFS比分别为18.0 VS 10.3个月和13.9 VS 7.1个月。

  虽然EGFR-TKI的出现极大地鼓励了研究者们的信心,但随后出现的耐药问题成了新的“拦路虎”,大部分患者使用EGFR-TKI一年后会产生获得性耐药。近年来,关于EGFR的耐药机制的研究很多,总结起来有两点,即EGFR基因的特异突变(约占60%)和MET、HER-2等基因的旁路激活(20%)。

  EGFR特异性基因突变主要是T790M(40~55%),新英格兰杂志发表了两项关于T790M抑制剂Rociletinib和AZD9291用于一线EGFR-TRI治疗进展的非小细胞肺癌患者的初步研究数据,结果显示,Rociletinib在T790M阳性患者中,反应率(RR)为59%,而阴性患者中仅为29%。同样,AZD9291在两者中的反应率为61% vs 21%。

  C-MET扩增也是EGFR-TKI耐药的原因之一,去年的ASCO有一线研究发表了MET 抑制剂INC280对比吉非替尼在EGFR突变和MET扩增双阳性患者中的II期研究的结果,INC280组的部分缓解率(PR)为17%,而且所有缓解的患者的CET都呈高表达,说明该靶点对于EGFR-TKI耐药患者具有一定的治疗前景。

  二、ALK

  对于ALK基因突变阳性的患者首选克唑替尼,2014年新英格兰杂志发表研究显示,在ALK突变阳性患者中,克唑替尼与双药化疗方案相比显著改善患者的PFS和生活质量。

  而如果使用克唑替尼进展后,二线ALK抑制剂有Ceritinib和Alectinib.除此以外,越来越多的ALK抑制剂开始进入临床试验,包括birgatinib、PF-06463922等。随着各项研究结果的发布,相信ALK抑制剂的运用会越来越成熟。

  三、ROS1

  关于ROS1的研究还比较早期,2014年新英格兰杂志发表了一项克唑替尼用于晚期非小细胞肺癌患者的I期临床研究结果,共入组50名患者,反应率72%,中位PFS 19.2个月;安全性方面,克唑替尼的毒副反应与在ALK重排的患者中类似。另外,2015年JCO发表了一项克唑替尼在ROS1突变的IV肺腺癌患者中回顾性分析研究结果,32名患者中,反应率80%,中位PFS 9.1个月,这些结果表明克唑替尼对于ROS1突变阳性患者是一个可能的选择。

  关于ROS1靶点,正在进行的相关研究还有ROS1基因在循环肿瘤细胞中的检测以及Cabozantinib 、ceritinib和PF-06463922用于ROS1患者克唑替尼耐药后的治疗评估等。

  四、HER-2

  针对HER-2靶点的初步探索有:阿法替尼,目前正在进行一项II期临床研究ETOP;曲妥珠单抗,2015年JCO发表一项临床研究结果显示,曲妥珠单抗在HER-2阳性患者中的反应率较好;Neratinib,2014年ESMO发表一项研究比较Neratinib是否联合temsirolimus在HER-2突变的非小细胞肺癌患者中的疗效,结果显示,单药组13名患者中54%SD,46%PD,中位PFS2.9个月;联合组14名患者中,21%完全患者,79%稳定,中位PFS4.0个月,因此,Neratinib联合temsirolimus用于HER-2阳性患者有一定的治疗价值,当然,我们仍需进一步临床试验证实。

  五、BRAF

  BRAF在晚期肺腺癌患者中的突变率约为2.2%,其中大部分是V600E突变。2015年JTO杂志发表了I期研究,关于vemurafenib、dabrafenib和索拉非尼在欧洲具有BRAF突变晚期肺腺癌患者人群中的研究结果。研究发现,35名患者中,V600E突变率83%,反应率53%,而V600E突变阳性组与阴性组的OS比为25.3 vs 11.8个月。另一项评估dabrafenib在BRAF突变晚期肺腺癌患者中疗效的II期临床结果显示,疾病控制率51%,中位PFS5.5个月。还有一项评估dabrafenib联合MEK抑制剂trametinib在BRAF突变晚期肺腺癌患者中疗效的II期初步临床结果显示,dabrafenib联合trametini在BRAF突变晚期肺腺癌患者具有一定的抗肿瘤效应且安全性可控。

  六、MET

  A8081001研究显示,克唑替尼在MET突变的非小细胞肺癌患者中的反应率约为67%,Acse试验也表明克唑替尼在MET突变的非小细胞肺癌患者中ORR为32%,DCR60%,这克唑替尼针对该靶点具有一定的疗效。

  总之,随着时代的进步,越来越多的靶点正在逐渐登上肺癌的大舞台,相信,伴随着世界各国研究者的努力,晚期肺癌的治疗会逐步实现精准治疗、个体化治疗,这不仅是临床和科研工作者的福音,更是肺癌患者的希望。

版面编辑:JYB  责任编辑:唐蕊蕾


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