ASCO中澳连线丨朱耀、Hofman教授:前列腺癌LuPSMA疗法的前沿和热点

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/6/13 16:42:22

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基于前列腺特异性膜抗原(PSMA)的精准影像诊断、放射性配体疗法研究正在如火如荼的开展中,来自中国上海的复旦大学附属肿瘤医院和澳大利亚墨尔本的PeterMac癌症中心可谓国内外PSMA诊治学研究的两座“白色巨塔”。

编者按:基于前列腺特异性膜抗原(PSMA)的精准影像诊断、放射性配体疗法研究正在如火如荼的开展中,来自中国上海的复旦大学附属肿瘤医院和澳大利亚墨尔本的PeterMac癌症中心可谓国内外PSMA诊治学研究的两座“白色巨塔”。在2022年ASCO大会前夕,我们特邀复旦大学附属肿瘤医院的朱耀教授和PeterMac癌症中心的Michael S Hofman教授进行巅峰对话,一起探讨LuPSMA放射性配体疗法的重磅研究进展和亟待解决的临床热议问题。
 
《肿瘤瞭望》:两位如何看待TheraP研究的OS结果,其与3期VISION研究是否一致?

Dr.Hofman:我们对TheraP研究进行了3年的随访。这是澳大利亚前列腺癌试验组ANZUP领导的一项2期研究,在澳大利亚的10个中心开展。我们将200名男性随机分为Lu-PSMA治疗组或卡巴他赛化疗组。TheraP研究的3年随访显示,两组患者的OS没有差异(19.1 vs 19.6个月);而VISION研究显示(LuPSMA vs SoC)OS是有显著改善的。然而,VISION研究没有使用非常积极的对照,它将LuPSMA疗法联合标准治疗(SoC)对比SoC。其中SoC是由方案定义的,排除了卡巴他赛等系统疗法。
 
此外,TheraP研究并没有将OS作为主要研究终点,我认为需要在这个背景下看待OS结果。这项研究仅入组了200例患者,而且大约有16例在早期退出了卡巴他赛治疗组而寻求接受LuPSMA治疗,我们仍然将这些患者纳入意向性治疗分析。此外,在临床试验之外的这段时间内,LuPSMA已经在澳大利亚获批,因此可能有不少患者在卡巴他赛治疗后接受了LuPSMA治疗。总体上,大约有20%的患者交叉至LuPSMA治疗。TheraP研究的所有其他终点,包括主要终点PSA缓解率(66%vs 37%)和无进展生存期(HR 0.63)等次要终点的获益都倾向于LuPSMA。
 
 
总之,TheraP研究中LuPSMA组的OS和卡巴他赛相当,这是一种经证实的、可延长患者生命的疗法,但它的副作用更小,患者报告结局更好,所以相较于化疗而言,LuPSMA治疗患者的生活质量更好。
 
朱耀教授:我同意您的看法。虽然TheraP研究中两组患者的OS相当,但我认为在治疗选择非常多的mCRPC领域,LuPSMA发挥了非常重要的作用。由于TheraP研究对照组使用了临床上常规使用的、非常有效的卡巴他赛,疗效要强于VISION研究的对照组SoC方案。如果我们不将临床实践的常用方案作为对照组,那就无法达到改变临床实践的目的。
 
再者,Hofman教授提到了TheraP研究的后续治疗,有不少对照组患者交叉使用了LuPSMA治疗;VISION研究中可能没有那么多患者接受LuPSMA作为后续治疗。还有一点不可忽视的是,要重视患者的生活质量。mCRPC的治疗选择需要结合肿瘤缓解率、患者生存率和生活质量等进行综合考虑。我认为LuPSMA这种疗法在mCRPC治疗中是非常有前景的。
 
《肿瘤瞭望》:两位如何看待VISION研究将PSMA PET基线影像作为预后或预测工具?

Dr.Hofman:是的,这次ASCO大会上还报告了一项非常有意思的VISION子研究,将PSMA PET基线成像为一种预后标记物。他们将PSMA平均摄取强度(SUVmean)按照四分位数进行分层,结果发现与SUVmean低四分位数相比,高四分位数患者的rPFS(5.8 vs 14.1个月)和OS(14.5 vs 21.4个月)更好。
 
 
 
事实上,TheraP研究中也观察到了类似的结果,我们在今年2月举行在ASCO GU大会上报告了这一结果,(相关论文)很快会进行同行评议。我们在所有肿瘤周围画了一个轮廓,以测算出PSMA平均摄取强度SUVmean,而且我们的研究还给出了SUVmean的阈值为10,SUVmean≥10代表了一组PSMA表达比较高的患者。结果显示SUVmean≥10的患者有更高的PSA缓解几率,比值比(OR)达到了12,而卡巴他赛组的OR仅为2.2。
 
因此,我们认为这是一种非常简单有效的标志物。目前,LuPSMA在很多地方仍然难以获得。在这种情况下,我们认为应该优先考虑PSMA表达非常高的患者接受这种治疗,尤其是当有卡巴他赛等其他治疗选择时。
 
【点击链接,了解TheraP研究的探索性分析】
 
朱耀教授:是的,我同意这样的观点。首先,我认为TheraP和VISION研究令人信服地表明,PSMA表达是Lu-PSMA治疗中非常有前景的生物标志物。我们可以看到,在PSMA PET高表达的患者中,Lu-PSMA的治疗反应很好。
 
我想提及的另一点是,从许多回顾性研究或小型前瞻性研究可以看到,PSMA高表达患者对新型内分泌治疗反应不佳。因此,这点(将PSMA表达作为连续变量的生物标志物)非常重要,因为我们可以根据PSMA PET对患者的治疗进行分类。
 
第三点是mCRPC经过某些治疗后,PSMA表达可能发生变化。我们可以使用这些工具来决定选择LuPSMA用于mCRPC治疗的最佳时机,甚至可以通过调节PSMA的表达来改善肿瘤对LuPSMA治疗的反应。因此,我认为这是一个很好的工具来指导LuPSMA疗法的选择。
 
《肿瘤瞭望》:大家非常关心的另一个问题是PSMA表达的异质性,这对靶向于PSMA的治疗有多大影响呢?

Dr.Hofman:这是PSMA疗法的一个重要特征,我们确实看到了PSMA表达的异质性。前列腺癌的其他靶点治疗也存在此类问题,即使我们应用新型抗雄激素治疗,如恩扎鲁胺或阿比特龙,靶点的表达也会存在异质性。PSMA诊治学的独特之处在于我们对靶病灶的成像能力,而其他前列腺靶点治疗无法通过成像来量化其表达的异质性。
 
我们主要通过两种方法来解决PSMA异质性问题:一种是像VISION研究一样将PSMA PET与对比剂增强CT联合起来,寻找没有PSMA表达的疾病部位,如淋巴结或肝转移瘤;而我们在TheraP研究中则是联合FDG PET CT,这是一种更有效的方法,我们在墨尔本PeterMac的标准做法仍然是同时进行FDG PET和PSMA PET检查,可以更好地反映肿瘤的异质性。FDG也是一种非常强大的预后生物标志物,FDG阳性部位代表了增殖快、代谢活性高的病灶。
 
根据我们的经验,PSMA阴性肿瘤进展最快,最有可能引发问题并决定患者结局。因此,如果需要在LuPSMA治疗前就知道PSMA的表达情况以决定是否可以提供该疗法,而卡巴他赛可能是肿瘤异质性较大患者的更好选择。我们在肿瘤异质性的可视化能力方面已经做的非常好,但需要进一步的工作和探索,像复旦大学附属肿瘤医院除了PSMA PET以外,在PSMA SPECT/CT方面也做了很多探索,我也想听听你们的看法。
 
朱耀教授:当我第一次访问PeterMac核医学中心之时,就关注你们采用FDG和PSMA双PET扫描来描述肿瘤特征,我认为这是定义肿瘤异质性的一个很好的方法。PSMA PET可以反映肿瘤的分化特征,而FDG PET可以反映肿瘤的代谢特征,二者从不同角度描述前列腺肿瘤的生物学特征,尤其是肿瘤的异质性。
 
在TheraP试验中,PSMA低表达以及FDG和PSMA PET不一致性病灶的患者被排除在外。我认为可以通过更多的工作,比如更多的肿瘤活检标本,以及对这些排除患者的纵向随访,也许可以找到新的治疗方法。因为我们在这次TheraP研究的OS随访报告中看到,这些被排除在外的患者预后很差,需要寻求更好的治疗选择。我想一方面是要评价肿瘤的异质性,另一方面是要找到如何应对这些棘手疾病的方法。希望未来我们也能够在这方面进行合作。
 
《肿瘤瞭望》:LuPSMA疗法是否也有原发或继发耐药问题,应该如何甄别或解决这个问题?

Dr.Hofman:根据我们的经验,在PSMA表达非常高的患者中,几乎从来没有出现过原发性耐药性。在TheraP研究中,LuPSMA随机分配组中PSMA高表达患者的PSA 50%缓解率达91%,这的确是一个非常显著的预测性标志物,我敢说其他抗肿瘤药物很难找到如此准确的生物标志物。在PSMA表达较低的患者中,我们确实看到一些原发性耐药性。因此,这种治疗方法并不是魔术,我们只是通过PSMA靶点向肿瘤递送放射性物质,如果肿瘤内的辐射能够达到足够的剂量,就会有治疗反应。但对于肿瘤内辐射剂量较低,或者肿瘤对辐射不敏感,则会产生治疗耐药性。我们刚才讨论的肿瘤异质性实际上就能回答原发耐药的问题。尽管如此,一些最初反应良好的患者,其治疗缓解可能不会太持久。因此,即使在PSMA高表达的患者,缓解的持久性也是一个问题,这需要我们更多研究探索。
 
在PeterMac,我们正在对患者进行循环肿瘤DNA(ctDNA)检测,有望在今年进行的数据分析。我们将研究各种不同的转化生物标志物样本。此外,我们也热衷于联合治疗的探索,包括帕博利珠单抗、PARP抑制剂、恩扎卢胺与LuPSMA的联合治疗试验,希望通过联合治疗上调PSMA表达。因此,我们正在尝试一些不同的策略来克服肿瘤的异质性。能否将LuPSMA用于一线治疗而不是后线治疗?即使对早期前列腺癌进行FDG和PSMA PET也可看到肿瘤的异质性。过去我认为肿瘤异质性是像“达尔文”(生物进化)理论一样(经过不同治疗、伴随肿瘤进展发展而成),现在我开始相信,肿瘤异质性可能在肿瘤内很早就存在,是不同类型前列腺癌的固有特征。
 
朱耀教授:LuPSMA治疗的有效性取决于两大方面,一是PSMA在所有肿瘤细胞中高度表达,能够有足够的肿瘤细胞与LuPSMA结合;二是携带PSMA的肿瘤细胞对放射治疗的反应足够敏感。如果能对这两方面进行改善,则可以进一步延长LuPSMA的持续缓解时间和延长患者生存。
 
目前我们主要通过PSMA PET或双PET扫描来确定PSMA高表达的患者。但对于第二个问题,也就是携带PSMA的肿瘤细胞会对LuPSMA疗法的辐射显示足够的敏感性吗?我认为应该做更多的工作来定义这些肿瘤,比如肿瘤微环境中存在细胞缺氧或者DNA修复缺陷等情况,是否会影响治疗的敏感性。未来需要更多的工作还回答这些问题,我们期待与Hofman教授领导的Peter Mac团队进行更多的合作研究,我们很高兴能够加入到前列腺癌核医学治疗的领域中来。
 
Michael S Hofman
 
MBBS(荣誉),FRACP,FAANMS,FICIS
 
澳大利亚墨尔本Peter MacCallum癌症中心
 
前列腺癌诊断和成像卓越中心(ProsTIC)主任
 
澳大利亚放射性药物试验网络(ARTnet)科学委员会专家
 
第四届世界治疗诊断学世界大会科学委员会联合主席
 
国际癌症影像学会(ICIS)Fellow
 
核医学和分子影像学学会(SNMMI)副主席
 
澳大利亚和新西兰核医学协会ANSTO奖(2015年)获得者
 
朱耀教授
 
复旦大学附属肿瘤医院主任医师,博士生导师
 
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任
 
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会秘书长
 
上海市抗癌协会青年理事会副理事长
 
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会精准学组副组长
 
2019年复旦大学青年五四奖章
 
2019年上海市卫健委青年五四奖章
 
2018年上海市“医苑新星”杰出青年医学人才
 
第七届复旦大学十大医务青年
 
第三批复旦大学卓学人才计划
 
2015年上海市青年科技启明星计划
 
Prostate Cancer and Prostatic Disease编委
 
国家自然科学基金评审专家

版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

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前列腺癌

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