靶向雄激素受体（AR）通路是前列腺癌治疗的核心策略之一。然而，部分患者在接受此类治疗后可能会出现AR基因改变，导致耐药和病情进展。那么，早期采用强化治疗方案与这些AR基因改变之间存在怎样的关系？当AR发生变异后，后续治疗效果又会如何呢？最近发表在《JAMA Oncology》上的一项研究对此进行了深入探讨。《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特别整理了相关内容，以飨读者。
编者按：靶向雄激素受体（AR）通路是前列腺癌治疗的核心策略之一。然而，部分患者在接受此类治疗后可能会出现AR基因改变，导致耐药和病情进展。那么，早期采用强化治疗方案与这些AR基因改变之间存在怎样的关系？当AR发生变异后，后续治疗效果又会如何呢？最近发表在《JAMA Oncology》上的一项研究对此进行了深入探讨。《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特别整理了相关内容，以飨读者。
研究背景
既往研究表明，在雄激素剥夺疗法（ADT）开始时加用醋酸阿比特龙和泼尼松龙（以下简称阿比特龙）可改善转移性前列腺癌和极高危局部晚期前列腺癌患者的生存期。通过对血浆DNA进行测序发现，在ADT单药治疗进展后，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者在接受阿比特龙或恩扎卢胺治疗时，雄激素受体（AR）的基因组改变会导致耐药性。目前尚不清楚在ADT开始时强化治疗，是否会影响AR的改变情况。
研究方法
STAMPEDE研究在疾病进展阶段，采集了相关患者的血液样本。随访至2022年7月，研究还纳入了英格兰和威尔士登记处的截至2024年2月的死亡病例。血浆DNA采用PCF-SELECT检测进行分析。
研究结果
2016年3月至2020年1月期间，从10名患者中收集了疾病进展时的血浆样本。这些患者于2014年8月至2016年3月期间按1:1的比例随机分配至ADT组（58名患者）或ADT联合恩扎卢胺和阿比特龙组（52名患者）。在108例通过质量控制的血浆样本中，对照组57例样本中有44例（77%）检测到循环肿瘤DNA（ctDNA），强化治疗组51例样本中有46例（90%）检测到循环肿瘤DNA（ctDNA）。
△研究中的患者特征
在对照组样本中，至少有11/44例检测到至少1种AR改变（25%；95%CI 13%-40%）；而强化治疗组中AR改变的比例显著更高，22/46例患者存在至少1种AR改变（48%；95%CI 33%-63%）。与对照组相比，强化治疗组患者发生AR基因改变的几率更高（比值比，0.36；95%CI，0.15-0.89）。对照组从随机分组到样本采集的中位时间为20（14-24）个月，强化治疗组为20（14-27）个月，但AR基因改变样本的采集时间更短（Wilcoxon检验：P=0.03）。
AR基因及其增强子拷贝数之间存在高度相关性（Pearson相关系数：r=0.94；P<2.2 x 1016），表明无论治疗如何，AR基因扩增通常都涉及这两个区域。尽管样本量有限，但未发现不同治疗组间非AR基因改变的患病率存在显著差异。
与野生型AR或未检测到ctDNA改变的患者相比，AR基因改变的患者在接受一线治疗后疾病进展时死亡风险更高。在校正基线TNM分期、治疗分配和疾病进展类型的多变量分析中，结果仍然一致（野生型AR vs未检测到ctDNA组：风险比2.09；95%CI，1.00-4.39；AR基因改变vs未检测到ctDNA：风险比3.92；95%CI，1.68-9.15；P<0.001）。
△AR改变情况和患者生存情况
研究结论
随着ADT治疗开始时强化治疗已成为标准方案，直接从这类患者中开展随机对照研究以分析疾病进展时的基因组特征变得较为困难。然而，这项研究表明，在使用阿比特龙和/或恩扎卢胺治疗后，AR通路相关基因发生显著改变，显示出较高的选择压力。此外，在针对mCRPC患者的3b期PRESIDE试验中也观察到类似现象：无论初始治疗时间如何，当患者在接受恩扎卢胺后病情恶化时，其体内都会出现相似的遗传变异模式。这意味着，在经历AR通路抑制剂治疗后出现耐药性的病例里，继续采用相同的后续疗法可能是合理且有效的策略。
▌参考文献：
Leone G，Orlando F，Dutey-Magni P，et al.Plasma AR Alterations and Timing of Intensified Hormone Treatment for Prostate Cancer:the STAMPEDE Phase 3 Randomized Clinical Trial[J].JAMA oncology，2025，11(4):426-429.
京公网安备 11010502033352号