编者按：近年来，越来越多的乳腺癌有害胚系突变被发现。为揭示中国人群乳腺癌患者的DNA损伤修复（DDR）基因种系突变特征，广东省人民医院廖宁教授团队开展了一项研究。结果显示，入组的中国乳腺癌患者有害突变频率较高的几个基因是BRCA1、BRCA2、FANCA、PMS2、NTRK1、PALB2和RECQL4，且DDR通路发生VUS突变的患者相比未突变患者更有可能从新辅助治疗中获益。该项研究结果入选2022年SABCS大会壁报交流。

 

基于BRCA1/2基因检测的乳腺癌精准治疗得到了国内外专家的广泛共识，越来越多的乳腺癌有害胚系突变被发现报道。然而关于中国人群乳腺癌患者DNA损伤修复（DDR）基因种系突变特征尤其是不确定显著性变异（VUSs）缺少综合性分析，本研究旨在全面揭示中国人群乳腺癌DDR胚系突变特征，并根据我们的临床观察初步探索了其突变状态对新辅助治疗的指导作用。

 

 

本研究入组了2021年4月至2022年5月在广东省人民医院组织学确诊的341例乳腺癌患者，并对DNA样本进行102基因panel检测。根据ACMG/AMP标准和指南将变异分为致病性、可能致病性、意义不确定的变异（VUS）、可能良性和良性组。我们将致病性和可能致病性的变异定义为有害突变，收集了患者的临床资料，重点分析DDR有害基因突变和VUS变异与发病年龄、家族史、新辅助治疗的关系。

 

 

研究结果显示，通过102个肿瘤遗传易感基因panel检测到的乳腺癌患者的有害突变频率较高的几个基因是BRCA1、BRCA2、FANCA、PMS2、NTRK1、PALB2和RECQL4。共有47例患者（13.78%）携带21个癌症易感性基因中的53个有害胚系变异。年轻患者（40岁以下）发生DDR通路致病突变明显高于老年组（60岁以上）（P=0.02）。238例（69.79%）患者中至少发现了一种VUS。发生VUS胚系突变的前5位基因分别为FANCM、ATM、RAD54L、FANCD2和ATR。有乳腺癌/卵巢癌家族史的患者VUS胚系突变频率更高（P=0.039）。重要的发现是，DDR通路发生VUS突变的患者相比未突变患者更有可能从新辅助治疗中获益（P＜0.05）。

 

 

该研究发现DDR胚系突变在中国乳腺癌患者中广泛存在。有乳腺癌或卵巢癌家族史的患者携带DDR通路VUS变异频率更高。此外，携带DDR通路VUS变异的患者更能从新辅助治疗中收益。因此，DDR通路基因中的VUS胚系突变是预测乳腺癌新辅助治疗疗效的潜在生物标志物。

 

表1.P/LP突变与其他突变的临床病理特征