大连医科大学附属第二医院王嘉于津泽

 

 

编者按：西德研究组（WSG）在2025年ASCO大会上以口头报告形式展示了该研究组包括ADAPT TP等三项研究的汇总（摘要号：502）分析结果，分析了HER2+早期乳腺癌（eBC）降阶梯治疗的生存结局。肿瘤瞭望特邀大连医科大学附属第二医院王嘉教授、于津泽医生对该研究进行解读和点评，以飨读者。

 

 

目前，HER2+eBC的降阶治疗策略旨在通过减少或完全省略全身化疗（CTx）来减轻急性和晚期毒性。该研究组在三项随机降阶试验中分析了HER2+eBC的治疗方案中CTx（紫杉醇，pac）-free的短期（12周）新辅助治疗（NAT）的结果和生存预测因素。

 

WSG的这三项试验均是比较短周期新辅助化疗替代标准周期化疗方案的疗效，本次汇总分析运用了以上三项试验组的患者（共713例）数据，将患者分为CTx组即化疗组，和CTx-free/ADC NCT组即非化疗/使用ADC药物新辅助化疗组，比较两组间的疗效。病理完全缓解（pCR，即ypT0/is ypN0）的患者允许省去进一步的全身化疗；非pCR患者必须接受全身化疗。pCR是每项RCT的主要终点；生存期（OS）是次要终点。研究者采用Kaplan-Meier法和Cox回归对患者进行生存分析。

 

 

从患者基线数据（图1）总体来看，年龄分布较平均。预后分期以I期为主（76.2%），II期为辅（19.8%），III期占4.1%。临床分期中，cT1（44.6%）和cT2-3（54.3%）为主，cT4占少数（1.1%）；cN0为68.7%，其次cN1（28.3%），cN2-3为2.9%。分子分型中，HR+占大多数（81.6%），少数为HR-（18.4%），组织学分级以3级为主（70.4%），1-2级为28.9%。

 

 

 

713例患者（CTx组：n=149；CTx-free/ADC NAT组：n=564）的中位随访时间为60.7个月。CTx组和CTx-free/NAT组分别有10例（7%）和74例（13%）患者发生iDFS事件，8例（5%）和51例（9%）患者发生dDFS事件，6例（4%）和34例（6%）患者死亡。CTx组和CTx-free/ADC NAT组5年OS率分别为97.8%（95%CI：93.3-99.3）和96.8%（95%CI：94.8-98.0）（HR 0.88；95%CI：0.36-2.11；P=0.775），5年iDFS率分别为96.4%（95%CI：91.5-98.5）和88.2%（95%CI：85.1-90.7）（HR 0.56；95%CI:0.29-1.08；P=0.083）。

 

 

CTx组和CTx-free/ADC NAT组分别有95名（66%）和171名（31%）患者达到pCR。CTx组有5名（5%）pCR患者和5名（10%）non-pCR患者发生iDFS事件，而CTx-free/ADC NAT组，分别有14名（8%）pCR患者和59名（16%）non-pCR患者发生iDFS事件。CTx组pCR患者5年iDFS率为97.8%（95%CI：91.3-99.4），CTx-free/ADC NAT组为93.7%（95%CI：88.6-96.6）（HR 0.76；95%CI：0.27-2.12，P=0.609）。

 

 

单变量分析显示，在CTx组中，iDFS与pCR（HR 0.18；95%CI：0.04-0.76）相关，在CTx-free的NAT组中，iDFS与cT（3-4 vs 1：HR 2.54；95%CI：1.22-5.28）和cN分期（cN1+vs cN-：HR 2.40；95%CI：1.44-3.58）、组织学分级（3 vs 1-2：HR 1.85；95%CI：0.:97，3.52）及pCR（HR 0.47；95%CI：0.26-0.84）相关。

 

 

运用BC360和GNE800检测方法，并进行多因素确定预后评分（PS：pCR），CTx-free/ADC NAT组中pCR者的预后评分low PS：pCR占18.2%，high PS：pCR占60.7%；CTx组中pCR的患者预后评分low PS：pCR占47.2%，high PS：pCR占80.7%。根据预后评分PS：pCR来分组分析iDFS，可以观察到：low PS：pCR组中，CTx组的5年估计iDFS为96.1%（95%CI：85.2-99.0），CTx-free/ADC NAT组的5年估计iDFS为85.7%（95%CI：80.0-89.9）。high PS：pCR组中，CTx组的5年估计iDFS为95.0%（95%CI：85.4-98.4），CTx-free/ADC NAT组的5年估计iDFS为94.3%（95%CI：89.6-96.9）。

 

 

 

该汇总分析数据表明，HER2+eBC患者的新辅助降阶梯治疗是可行且安全的。新辅助12周期的紫杉醇联合抗HER2药物的治疗方案，是有效且耐受性良好的，具有较高的5年生存率。对于预后分期为I-II期的患者，CTx-free/ADC NAT的治疗方案是可以考虑的，具体选择依据可根据临床和分子因素的基线测定，同时，接受CTx-free/ADC NAT后达到pCR，从辅助标准治疗中无明显获益。

 

 

越来越多的证据表明HER2+eBC患者的降阶之路是可行且安全的。从治疗药物角度看，目前的降阶梯思路如下：1、多西他赛或紫杉醇联合曲妥珠单抗帕妥珠单抗的基础上豁免其他化疗药。例如去蒽环类，代表性临床研究：BCIRG 006，APT，TRAIN-2，TRYPHAENA，NeoSphere，Keyriched-1；去铂类，代表性临床研究：BCIRG-007，neoCARHP，HELEN-006。2、以新型ADC类药物替代多西他赛或紫杉醇联合曲妥珠单抗的ADC单药或联合帕妥珠单抗或联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：KRISTINE，PAMELA，TBCRC006/023，PerELISA，PHERGain，FASCINATE-N，DB-11研究。尽管此类研究的主要研究终点主要设定在pCR，而次要终点——长期生存的结果对降阶梯的可行性更为重要。

 

尽管早期HER阳性乳腺癌患者的新辅助治疗方案——六个周期的TCbHP已经成为共识，但对于不同激素受体表达亚型，不同解剖分期者，是否此方案都堪称“最佳”。未来需要解决的问题还有很多，例如：1、选择可靠的生物标记物将患者从基线初始治疗开始就进行豁免化疗或降阶方案治疗；2、影像组学辅助新辅助极早期疗效评估，以实现术前调整方案再次争取pCR机会；3、暂且不纠结ADC是否仍为化疗药物，曲帕双靶或ADC单药的完全豁免化疗方案获益人群特征的探索（HR-？解剖学分期I-II期者？）；4、新辅助内分泌联合靶向药物的生存替代指标等。

 

西德研究组（WSG）的WSG ADAPT HER2+/HR-、ADAPT TP以及ADAPT TP-II三项研究分别于2021年、2023年和2024年公布了五年的生存数据，当患者接受靶向或靶向联合内分泌治疗的新辅助方案时，若取得pCR，即便辅助阶段不再追加化疗，也可取得很好的生存结局。此次的汇总研究尽管入组患者异质性较大，既有HR+又有HR-，既有曲帕双靶的方案，又有T-DM1方案，且有些亚组人群数量较少，但总体超700例且随访五年的生存数据，无疑在降阶梯的研究中也算是难得的大样本研究了。我们通过此次对三项研究生存数据的综合分析结果，可以得到的启示有：1、术前减毒方案得到pCR的人群，没必要再行术后化疗。以往存在一种观点认为是否通过补全未实施的化疗药物可以使pCR者达到好上加好的远期生存效果，现在看来实属“画蛇添足”！2、升阶容易降阶难，但对于HER2阳性患者，终究是有一部分亚群可以通过完全豁免化疗达到很好的远期复发风险控制效果的——“路虽艰，行则必达”！3、未来对HER2+eBC患者降阶的治疗格局而言，需结合患者初始肿瘤负荷给予不同的降阶梯尝试，换句话说，并不是对所有的患者一刀切的完全降阶梯，结合本次ADAPT公布的结果推测I-II期HER2阳性乳腺癌患者将是首选人群，且至少12周的紫杉联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗是个减毒可靠的选择。4、未来有必要持续关注甚至开展针对不同队列人群（HR+/-，I-II/III期以上）以长期生存为主要研究终点的降阶梯临床研究。