编者按：2026年1月10日至11日，北京泌尿肿瘤青年医师学术交流会在京圆满落幕。本次会议汇聚了泌尿肿瘤领域的多位权威专家与青年医师，围绕学科前沿进展与临床实践难点展开深入交流，旨在促进学术创新与青年医师成长。值此会议契机，肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀北京大学肿瘤医院鄢谢桥教授深入解读肾癌靶免治疗失败后的后线药物选择、个体化策略制定及未来发展方向，为推进肾癌精准治疗的深入实践提供专业见解。

 

鄢谢桥教授作专题汇报

 

鄢谢桥教授：靶免治疗确实为晚期肾癌患者带来了显著的生存改善。在没有靶向治疗的细胞因子治疗时代，晚期肾癌患者的中位生存时间不足一年；靶向治疗药物的出现将其延长至26个月左右；而进入免疫治疗时代后，无论是双免联合还是靶免联合，目前晚期肾癌患者的中位生存时间均已超过40个月，约半数患者的生存期可超过4年。然而，从另一方面来分析，也仍有半数患者仍在4年内面临疾病进展，这也引出了靶免治疗失败后如何治疗这一核心难题。

 

综合而言，当前我们主要面临三类挑战：其一，缺乏更强效的靶向药物作为后线支持；其二，免疫治疗在耐药后也缺乏更加明确的治疗获益；其三，整体后线治疗手段仍较为有限。尽管已有一些新药在早期研究中显示出潜力，但其安全性与有效性尚需III期临床试验进一步验证。

 

鄢谢桥教授：在靶免治疗失败后的治疗决策中，以下几个因素具有重要参考价值：

 

首先是既往治疗类型。若患者一线已接受强效TKI药物如仑伐替尼、伏罗尼布、卡博替尼联合免疫治疗，二线再使用单药TKI效果可能有限。相反，若一线为免疫治疗（单免或双免），后线使用单纯TKI则可能仍具良好疗效。这一点在CaboPoint研究的队列A中得到印证：一线伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗失败后使用卡博替尼，客观缓解率（ORR）可超过40%。另一项METEOR研究中，经靶向治疗后再使用卡博替尼的ORR则不足20%。

 

其次是治疗持续时间与耐药性质。若患者在免疫治疗3个月内即发生进展，提示可能存在原发性耐药，再次使用免疫药物获益的概率低；若患者曾持续应答达两年以上，停药一段时间后才再次发生进展，则免疫再挑战仍可能有效。

 

鄢谢桥教授：生物标志物是我们筛选治疗人群、进行精准治疗的重要手段，但目前肾癌领域仍缺乏如PD-L1、TMB等在其他癌种中具有明确指导价值的生物标志物。但我们仍在积极探索多个方向：一是抗体偶联药物（ADC）的靶点表达，如CD70、CA-IX等，特别是对于使用不可裂解连接子的ADC，靶点表达水平直接影响药物疗效；二是免疫微环境特征，例如LAG-3表达可作为T细胞耗竭的指标：LAG-3阴性提示T细胞处于激活状态，可能对免疫治疗敏感；而LAG-3阳性则提示免疫耗竭，单药免疫效果可能欠佳。这些探索目前多基于回顾性分析或事后研究，我们仍需前瞻性临床试验进一步验证，以推动肾癌精准治疗的实质性进展。

 

鄢谢桥教授：未来肾癌后线治疗研究的重点方向，也正是突破当前靶向与免疫治疗所面临的瓶颈。随着传统PD-1/PD-L1单抗的广泛应用，新一代双特异性抗体逐渐走向临床。这类药物通过同时靶向PD-1/L1与CTLA-4或血管生成靶点，不仅可能提升亲和力，也有望显著改善安全性。这一点在肾癌一线治疗，特别是IMDC低危人群的讨论中尤为重要。传统观点认为，低危患者以抑制血管生成为主，单用靶向治疗即可。但IMmotion151研究提示，低危患者使用靶免联合的ORR明显更高，只是未能转化为生存获益。究其原因，这可能与联合方案的不良反应相关——如COSMIC-313研究中，三药联合组因毒副反应更大，患者停药比例更高，且卡博替尼平均日剂量仅22mg，远低于单药组的60mg，疗效自然受限。因此，若采用毒副反应更低的新型双抗，如我们中心正在开展的AK112（PD-1/VEGF双抗）用于低危患者一线治疗的研究，初步数据显示其安全耐受性良好，疗效可观，这或许能为低危人群带来更优的治疗选择。

 

另一方面，非传统药物也为后线治疗提供新思路。例如HIF-2α抑制剂，其不良反应谱与传统TKI截然不同，主要为贫血或低氧血症，而非腹泻、蛋白尿或严重乏力。在TKI长期使用导致累积毒性时，换用HIF-2α抑制剂可作为缓冲与过渡期治疗策略，既控制肿瘤，又为患者从TKI的毒副反应中恢复创造条件。此外，ADC药物凭借其独特的作用机制和不良反应谱，也可成为肾癌后线治疗的新型路径。我们中心也正积极推进ADC药物相关的临床研究，期待未来与同道协作，共同拓展肾癌治疗的边界，造福更多患者。