近期，EV302、RC48-C016等研究的公布，确立了ADC联合免疫方案在晚期尿路上皮癌中的生存获益。然而，临床实践中的部分患者获益仍存在一定差异，亟待深入探索。在最近的欧洲泌尿外科学会年会（EAU26）大会上，南方医科大学南方医院吴芃教授团队分享了针对靶免联合治疗获益生物标志物的探索性研究。该研究为分析患者个体化获益提供了新的角度，荣获EAU肿瘤领域最佳摘要二等奖。基于这一重要进展，肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀吴芃教授就相关内容进行分享。
编者按：近期，EV302、RC48-C016等研究的公布，确立了ADC联合免疫方案在晚期尿路上皮癌中的生存获益。然而，临床实践中的部分患者获益仍存在一定差异，亟待深入探索。在最近的欧洲泌尿外科学会年会（EAU26）大会上，南方医科大学南方医院吴芃教授团队分享了针对靶免联合治疗获益生物标志物的探索性研究。该研究为分析患者个体化获益提供了新的角度，荣获EAU肿瘤领域最佳摘要二等奖。基于这一重要进展，肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀吴芃教授就相关内容进行分享。
01
目前ADC药物联合免疫治疗（如RC-48联合替雷利珠单抗）已成为尿路上皮癌的重要治疗方案，但临床上患者获益程度仍然存在一定差异。您及团队当初为何决定从肠道微生物这一切入点去寻找预测标志物？这一研究发现对于实现尿路上皮癌的精准治疗有怎样的临床意义？
吴芃教授：我们在临床上确实观察到，RC-48联合替雷利珠单抗对部分尿路上皮癌患者效果很好，但也有一部分患者获益有限。过去大家更多关注HER2表达、PD-L1状态这些肿瘤本身的指标，但实际临床告诉我们，仅靠这些指标还不足以完全解释疗效差异。我们之所以把目光放到肠道微生物，是因为近几年越来越多研究提示，肠道菌群并不是局限在肠道里的问题，它实际上能够系统性地调控机体免疫状态，进而影响肿瘤对治疗的反应。尤其对于免疫治疗，肠道微生态很可能是决定“患者是否具备免疫应答土壤”的关键因素。
这项研究最重要的临床意义，在于它把肿瘤组织指标进一步拓展到了宿主微生态指标。也就是说，未来我们在制定治疗方案时，不只是看肿瘤本身，也可以看患者体内是否存在一个更有利于ADC联合免疫发挥作用的微环境基础。这样就有希望把治疗从经验性选择进一步推进到更精准的患者分层和个体化决策。
02
您及团队的这项研究揭示了肠道微生物群能塑造肿瘤免疫微环境。能否请您深入浅出地解释一下，肠道里的细菌是如何跨界影响远端膀胱肿瘤的免疫微环境的？在您的多中心队列研究中，是否发现了某些特定的优势菌群或代谢物在提升RC-48联合替雷利珠单抗疗效中起到了关键作用？
吴芃教授：我们可以把它理解为：肠道菌群虽然不在膀胱里，但它像一个“免疫调节器”，会持续训练和塑造全身免疫系统的状态。肠道中的某些有益菌，可以促进树突状细胞活化、增强细胞因子信号、提高CD8阳性T细胞的功能，这些变化最终会反映到远端肿瘤组织里，影响肿瘤免疫微环境的“冷”和“热”。
在我们的研究中，我们发现肠道菌群并不是简单影响某一个指标，而是与整个抗肿瘤免疫通路相关。具体来说，菌群状态较好的患者，其肿瘤组织里更容易形成一种以IL-12、CXCL9/10和CD8阳性T细胞为特征的免疫活跃型微环境，同时M2型巨噬细胞更少，这类患者对RC-48联合替雷利珠单抗的反应更好。
在菌群组成上，我们观察到，Akkermansia、Ruminococcaceae和Bifidobacterium富集，与更高客观缓解率和更长PFS相关；相反，Fusobacterium和Enterococcus偏高，则往往提示疗效较差。我们在小鼠实验中也进一步看到，抗生素会削弱联合治疗效果，而来自临床获益患者的菌群移植，或者Akkermansia富集菌群补充，则可以恢复肿瘤控制能力。这些结果说明，肠道菌群不是一个伴随现象，而很可能是参与疗效决定的重要因素。
至于代谢物层面，目前我们主要还是聚焦于菌群组成、免疫微环境特征和功能验证。下一步，我们也希望进一步把代谢组学也整合进来，去找出真正发挥桥梁作用的关键分子。
03
这项研究强调了多中心队列转化验证。请问目前研究中建立的预测模型，距离临床实际应用还有多远？对于那些通过检测发现肠道菌群不理想、预后预测较差的患者，未来我们是否有可能通过干预肠道微生态（如饮食调节、益生菌补充或菌群移植）来增强其对ADC药物加免疫治疗的敏感性？
吴芃教授：我们目前建立的是一个Microbiome Response Index，也就是菌群反应指数。从这次研究结果来看，它已经显示出比较好的预测能力。但从科研走向临床，还需要几个关键步骤。第一，要在更大样本、更多中心、甚至不同地区人群中进一步验证它的稳定性和可重复性。第二，要把检测流程标准化，包括样本采集、测序、分析算法和结果判读，这样才能真正进入临床应用场景。第三，还要考虑成本、时效和可操作性，让它成为临床医生真正愿意使用的工具。
至于干预前景，我认为这是非常值得期待的方向。我们的动物实验已经提供了初步证据：通过菌群调节，确实有可能改善治疗反应。未来，无论是饮食干预、益生菌、合生元，还是更加精准的菌群移植，都可能成为治疗增敏的手段。当然，这一块在真正用于临床之前，还需要更严格的前瞻性研究来明确安全性、有效性和适用人群。换句话说，我们现在已经迈出了从能预测走向可干预的第一步。
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为什么RC-48和免疫治疗的联合，会和肠道菌群产生这么紧密的关系？
吴芃教授：因为RC-48不仅是一个靶向药，它还可能诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡。简单说，就是它不只是把肿瘤细胞杀掉，还可能让肿瘤细胞在死亡过程中释放出更多“危险信号”，从而更容易被免疫系统识别。而肠道菌群的作用，就像是在免疫系统这边提前“把队伍训练好”。当ADC把肿瘤信号释放出来后，树突状细胞和CD8阳性T细胞能不能迅速接收并放大这个信号，很大程度上就取决于宿主原本的免疫准备状态。我们的数据支持这两者之间存在协同。
05
这项研究与以往“单纯看PD-L1或HER2”的研究相比，新意在哪里？
吴芃教授：我觉得最大的不同，是我们把视角从“肿瘤本身”拓展到了“宿主-肿瘤互作”。HER2、PD-L1这些指标当然重要，但它们更多反映的是肿瘤局部的生物学特征；而肠道菌群反映的是患者整体免疫基础状态。我们的研究提示，治疗是否有效，不只是肿瘤有没有靶点，也取决于患者是否具备一个更容易被激活的免疫环境。因此，这项工作更强调“肿瘤特征”和“宿主特征”的双重效应。
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作为南方医科大学南方医院泌尿外科的领军人物，您如何看待这项涉及微生物组学、免疫微环境与临床转化的多中心研究对学科建设的推动作用？未来南方医院在肠道微生态与泌尿系肿瘤治疗的交叉领域，还有哪些进一步的科研或临床探索计划？
吴芃教授：我认为这项研究的意义，不仅在于回答了一个具体的科学问题，更重要的是，它体现了现代泌尿肿瘤研究的发展方向：一定是多学科深度交叉的。今天的肿瘤治疗，已经不再只是手术、药物和影像的简单叠加，而是逐步进入到肿瘤生物学—免疫学—微生态学—临床转化协同推进的新阶段。
对学科建设来说，这类研究能够推动我们从传统临床型学科，进一步向研究型、转化型、平台型学科升级。一方面，它促进了泌尿外科与微生物组学、病理、免疫学、生物信息学等团队的深度合作；另一方面，也有助于我们建立更高质量的前瞻性队列和样本库，为后续开展更加精准的临床研究打下基础。
未来，我们会继续沿着两个方向推进。第一，是进一步做大样本、多中心验证，争取把菌群相关预测模型做得更稳定、更可推广。第二，是探索可干预的临床路径，也就是不仅预测谁能获益，还尝试回答能不能通过调节微生态，让原本不敏感的患者变得更敏感。这对未来泌尿系肿瘤的精准治疗，可能是一个非常有前景的新方向。
吴芃教授
教授，主任医师
博士研究生导师，博士后合作导师
南方医科大学南方医院泌尿外科主任
中华医学会泌尿外科学分会委员
中华医学会泌尿外科分会微创学组秘书长
中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专业委员会委员
亚洲泌尿机器人委员会（ARUS）委员
广东省医学教育协会人工智能医学机器人专委会主任委员
广东省医师协会泌尿外科医师分会副主任委员
广东省医师协会医学机器人医师分会副主任委员
广东省精准医学应用学会医疗机器人分会副主任委员
广东省中西医结合学会泌尿外科分会副主任委员
广东省医学会泌尿外科学分会常委
广东省医学会机器人外科学分会常委
广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会常委
《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》编委
《中华泌尿外科杂志》常务编委
广东特支计划领军人才
广东省杰出青年医学人才
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