2025年10月17—19日，2025CACA西北整合肿瘤学大会在古都西安成功召开。作为2025中国整合肿瘤学大会“7+1”全国区域整合肿瘤学大会的收官会议，大会以“肿瘤防治，赢在整合”为主题，聚焦“人为干预与人体自然力”，汇聚全国肿瘤防治领域的权威专家与医疗工作者，共同探索肿瘤整合医学的创新路径与西北特色防控模式。在2025CACA整合肺癌大会——非小细胞肺癌专委会分会场上，解放军总医院刘哲峰教授做了《ADC药物在非小细胞肺癌研发纵览》报告，本文介绍这项报告的主要内容，供读者参考。
2025年10月17—19日，2025CACA西北整合肿瘤学大会在古都西安成功召开。作为2025中国整合肿瘤学大会“7+1”全国区域整合肿瘤学大会的收官会议，大会以“肿瘤防治，赢在整合”为主题，聚焦“人为干预与人体自然力”，汇聚全国肿瘤防治领域的权威专家与医疗工作者，共同探索肿瘤整合医学的创新路径与西北特色防控模式。在2025CACA整合肺癌大会——非小细胞肺癌专委会分会场上，解放军总医院刘哲峰教授做了《ADC药物在非小细胞肺癌研发纵览》报告，本文介绍这项报告的主要内容，供读者参考。
一、ADC药物的“前世今生”与设计哲学
对于非小细胞肺癌的治疗领域，ADC药物无疑是当前最炙手可热的研发赛道。ADC药物可以被理解为一个“精准制导的加强版化疗药”。它本质上是一个更加精准的细胞毒药物。
它的核心设计理念，离不开四大要素：靶点、抗体、连接子和载药。
- 靶点决定了进攻的方向；
- 抗体是精准定位并结合靶点的工具；
- 载药是最终杀伤肿瘤的“炮弹”；
- 而至关重要的连接子，就像是制导系统，它必须足够稳定，确保“炮弹”在运输途中不掉落，减少对正常组织的损伤；同时，它又能在肿瘤细胞内被精准“激活”，高效释放杀伤力。
回顾历史，自1913年“魔法子弹”的概念被提出，但直到2000年，首个ADC药物吉妥珠单抗才获批上市。可惜的是，正是因为早期的连接子技术不成熟，导致毒性过大，它最终退市。这无疑给我们上了重要的一课。真正让ADC在实体瘤领域大放异彩的，是2013年T-DM1的上市。而近五年，更是迎来了ADC的“黄金爆发期”，戈沙妥珠单抗、芦康沙妥珠单抗以及今年上市的瑞康曲妥珠单抗等药物，极大地丰富了我们的治疗武器库。目前全球有1400余项ADC项目在开发过程当中，其中临床项目超过300项，在研靶点共有82个，临床前靶点超过200个，HER2、TROP2等热门靶点同质化竞争激烈。约85%的ADC研发针对实体瘤适应症，其中乳腺癌和肺癌最为常见，预计到2028年，已获批准的ADC以及那些处于三期临床开发阶段的ADC所带来的收入将达到260亿美元。
二、HER2与TROP2靶点的“攻城略地”
1.HER2 ADC：打破HER2突变肺癌的治疗僵局
在非小细胞肺癌中，HER2突变，尤其是20号外显子插入突变，对传统靶向药很不敏感。在ADC药物出现前，这部分患者的治疗选择非常有限。
而德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）的出现，彻底改变了这一局面。关键的DESTINY-Lung02研究证实了其卓越疗效，并且找到了一个疗效和安全性更平衡的剂量（5.4 mg/kg）。正是基于这个研究，DS-8201在全球和中国都成功获批，确立了其在HER2突变非小细胞肺癌中的标准治疗地位。可以说，是DS-8201为这部分患者打开了一扇新的大门。
2.TROP2 ADC：EGFR耐药后的“破局者”
TROP2靶点的一个优势是它不需要做基因检测，是一个广谱的靶点。但它的研发之路并非一帆风顺。Dato-DXd（德达博妥单抗）和戈沙妥珠单抗（SG）在未经选择的全人群III期研究中双双折戟，当时给这个靶点的研发蒙上了一层阴影。
然而，转机很快出现。国产的芦康沙妥珠单抗在OptiTROP-Lung03研究中脱颖而出。这项研究专门针对EGFR突变、并且靶向药和含铂化疗都失败了的患者。结果非常令人振奋：
- 有效率（ORR）较多西他赛提升了近3倍（45.1%vs 15.6%）；
- 疾病控制率达82.4%（多西他赛60.0%）；
- 中位无进展生存期（PFS）显著延长（6.9个月vs 2.8个月），疾病进展或死亡风险直接降低了70%；
- 降低死亡风险51%（HR 0.69）。
基于该数据，芦康沙妥珠单抗成为了首个获批用于肺癌适应症的国产TROP2 ADC，实现了“弯道超车”，并且已经被写入2025版CSCO指南，作为IV期EGFR敏感突变NSCLC耐药后治疗的II级推荐。而之前失败的Dato-DXd，在调整策略、聚焦EGFR突变耐药人群后，也在今年6月获得了FDA的批准，这证明了精准选择人群的重要性。
三、HER3、c-Met等新兴靶点的“机遇与挑战”
除了上述两个成熟靶点，其他靶点的探索也在火热进行中。
- BL-B01D1：BL-B01D1是根据HER3/EGFR双抗SI-B001开发的双抗ADC。早期研究数据显示了非常高的有效率，后线治疗的有效率（ORR）超过50%，甚至在某些亚组中能达到60%以上。然而它的血液学毒性发生率高达到80%-90%，3级及以上的不良事件也有30%-40%。所以，它的安全性未来是需要重点关注和管理。
- HER3-DXd：这个药物一度被寄予厚望，其II期数据较为不错，HER3-DXd 3线治疗在EGFR突变晚期NSCLC显示出疗效。但很遗憾，在其III期HERTHENA-Lung02研究中，与化疗相比，未能显著改善PFS和OS。这说明，未经挑选的人群可能仍是其挑战。
- Teliso-V(c-Met ADC)：今年，c-Met靶点终于迎来了突破。Teliso-V获得了FDA批准，用于治疗c-Met蛋白高表达的经治EGFR野生型非小细胞肺癌。虽然有效率看上去不高，只有不到30%（28.6%），但对于这群缺乏有效治疗手段的患者来说，已经是雪中送炭。这个药物典型的毒性是MMAE载荷特有的外周感觉神经病变。基于该结果，2025年5月FDA批准用于先前治疗过的局部晚期或转移性EGFR野生型c-Met蛋白高表达的非鳞NSCLC。目前，新一代c-Met ADC Temab-A(ABBV-400)在疗效和安全性上均显示出优势，该药物尚处于临床研究中，期待后续结果的发布。
四、未来展望——疗效与毒性的“平衡艺术”
展望ADC药物的未来，我个人认为，它正处于一个快速发展和整合的时期。联合治疗是明确的方向，比如与免疫治疗、靶向治疗甚至化疗的联合，都在积极探索中。克服耐药是核心挑战。肿瘤细胞非常聪明，会通过抗原下调、内化障碍、药物外排等多种途径产生耐药，这就需要我们开发出更智能的下一代ADC。毒性管理是临床应用的基石。如何让ADC药物在保持高效的同时，毒性变得像口服靶向药一样温和可控，是我们追求的理想目标。
总结
ADC药物，它比靶向更强效，比化疗更精准，是连接两者的一座桥梁。从HER2、TROP2的成功，到c-Met的获批，再到HER3、双抗ADC的探索，这个领域充满了活力与希望。我们有理由相信，随着技术的不断进步和临床经验的积累，ADC药物必将为更多肺癌患者带来更长、更优质的生存。
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