2019ASCO︱雾里看花:三阴性乳腺癌新辅助化疗中的铂类,究竟谁是你的伯乐?

作者:肿瘤瞭望   日期:2019/6/13 9:55:18  浏览量:1151

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三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer, TNBC)是乳腺癌的一种亚型,约占所有乳腺癌的15-20%。TNBC的标准治疗方法是化疗,其新辅助治疗也不例外。从2017年开始,St.Gallen专家共识将“T>2cm的三阴乳腺癌”(即使可保乳)列入新辅助化疗的适应人群,使得TNBC新辅助化疗人群进一步扩大。在这样的背景下,如何优化设计三阴乳腺癌新辅助化疗方案就显得越发重要。含蒽环和紫杉的联合方案仍然是TNBC新辅助化疗方案的主流设计。

解读2019ASCO大会TBCRC30研究

广东省中医院乳腺科 陈前军教授
 
但是,由于在新辅方案中添加铂类药物已被证明可以提高TNBC的pCR率,使其在TNBC新辅助化疗方案设计中大受热捧。尽管如此,铂类药物作为新辅助治疗方案的一部分尚未被指南一致接受(见图1)。其原因之一是由于TNBC是一个异质性非常显著的疾病群,迫切需要确定可能受益于铂类治疗的TNBC亚组人群及其有效的治疗反应预测指标。今年ASCO会议上公布的TBCRC030研究就是关于这个领域的一个非常有趣的研究。下面笔者就此研究的思路、设计、结果以及对临床实践的影响作个人解读。
 
图1. NCCN指南新辅助化疗方案的推荐
 
1.“大秀恩爱” :三阴乳腺癌中BRCA基因突变与铂类药物的关系
 
要谈TBCRC030研究的思路,可以从BRCA基因突变与铂类药物的关系谈起。我们知道大约60%到80%携带BRCA1种系突变的乳腺癌是TNBC。从理论上来说,BRCA基因相关的DNA修复缺陷决定了BRCA1突变TNBC对DNA损伤药物的敏感性,如铂类药物。这不由得使人们暗自猜想BRCA突变是否可作为TNBC选择铂类药物的一个重要标志物。
 
2010年加拿大的一项回顾性分析显示,BRCA1突变患者单用顺铂,病理完全缓解率(pCR率)达到惊人的83%(含蒽环紫杉方案新辅助化疗TNBC的pCR率也就35%左右)。于是,因为BRCA1突变与铂类药物这种亲密关系,有专家在JCO上发文提出了“靶向化疗”概念。2014年一项新辅助研究公布的数据尽管没有前面的数据惊人,但也表现不俗,使用顺铂治疗的BRCA1突变患者的pCR率为61%。同年,一项晚期乳腺癌全程新辅助治疗(TNT)研究数据的公布起到了推波助澜的作用,该研究显示BRCA1突变的亚组患者明显受益于卡铂,其PFS是多西他赛的2倍。BRCA1突变与铂类药物的亲密关系已经从“暗生情愫的好感期”走进了“比翼双飞的蜜月期”。
 
2.“爱屋及乌”:由BRCA基因突变到同源重组修复缺陷(HRD)的故事
 
铂类药物对BRCA1突变TNBC的敏感性理论解释主要利用的是DNA修复缺陷机制;逻辑是:铂类药物造成DNA损伤;而同源重组修复是DNA损伤修复的重要路径,BRCA1与BRCA2是DNA双链断裂同源重组修复的重要基因,一旦突变会导致DNA同源重组修复缺陷(HRD),DNA得不到修复进而导致细胞死亡。可见,HRD是铂类药物与BRCA突变TNBC高敏感性关系中关键纽带。
 
我们知道,BRCA只是引发同源重组修复缺陷(HRD)的众多基因之一,后者还包括ATM、BRIP1、CHEK2、NBN、PALB2和RAD51C等。既然如此,那么我们自然而然会想到铂类在TNBC中的敏感性并不应该仅仅局限于BRCA突变,而应该是整个HRD的TNBC。而今年ASCO会议公布的TBCRC030研究正是基于HRD来研究铂类药物对比TNBC化疗常用的紫杉类药物。
 
3.“七年之痒”:BRCA基因突变与铂类药物的关系出现裂痕
 
也就是在2010年公布的那个加拿大研究惊人数据后的第7年,2017年德国的GeparSixto课题组最终公布了另一项探索TNBC铂类与BRCA突变相关性研究的数据。该研究显示在BRCA突变的TNBC中,即使加用铂类药物,pCR率也没有提高。就是说,BRCA突变并非是TNBC新辅助化疗中铂类药物优效性的独立预测因子。这一结果让习惯于BRCA与铂类亲密关系的各路吃瓜群众大吃一惊。好在课题组在文章讨论部分中解释说,该研究为啥没有重复既往研究结果的主要原因是有“第三者”(蒽环)插足。铂类药物与蒽环类药物同时使用,需注意后者在作用机制上也具有促进DNA单链与双链断裂的作用,这样一来会“淡化”BRCA突变与铂类药物之间的关系。研究者同时强调蒽环与铂类一样也是DNA损伤剂,并且亮出证据证明这一点。
 
一句话,因为两个DNA损伤剂同时使用,使得铂类药物的价值不能得到体现!经过这样的解释,才使人们再次相信BRCA基因突变与铂类药物的关系并未破裂。也使人们对当年TNT研究设计捏了一把汗,如果当初TNT研究设计是AT对比ACb(卡铂)估计结果也会歇菜。正因为此,今年ASCO会议公布的TBCRC030研究设计就显得特别有看点:其对比就是单药铂类与单药紫杉醇。
 
4.“落花有意”:HRD是TBCRC030研究吸引眼球的关键要素
 
正如上所述,TBCRC030研究的目的很明确,因为HRD是检测双链DNA修复能力的重要指标,那么是否可以用来预测TNBC新辅助化疗中铂类的疗效,甚至可能顺便发现BRCA1/2未突变(野生型)TNBC可以从铂类获益的人群。研究设计也很简单,直接对比顺铂与紫杉醇,并无蒽环或其它药物同时运用。值得我们吃瓜群众注意的是该研究纳入的是BRCA1/2 野生型或状态未知的Ⅰ-Ⅲ期TNBC患者,这就意味着入组人群中可能会包括BRCA1/2突变的人群,意思就是这是一个超越BRCA基因状态讨论铂类敏感性的TNBC人群研究。入组人群随机接受12周的顺铂或紫杉醇新辅助治疗,后行手术评估新辅助化疗的反应。
 
如果将此项研究比喻成一部爱情剧的话,男主角应该是HRD,其帅气程度研究者在基线时将其定义为>33 分(基线标本HRD阳性患者的定义)。两位女主角就是顺铂与紫杉醇。男女主角之间的信物(主要研究终点指标)不是我们常用俗物钻戒(pCR),也不是玫瑰花(国内病理届常用的Miller-Payne评估系统),而是大家表达爱情时不常用的康乃馨[MD Anderson癌症中心发明的残余肿瘤负荷(RCB)系统]。剧终就看男主角是否送康乃馨与送多少,送(病理反应定义为:RCB指数0-1),或不送(病理无反应,定义为RCB指数2-3)。我想,大家应该与我一样都期待男主角会把花多送一点给女主角顺铂。
 
5.“流水无情”:TBCRC30研究未证实HRD在TNBC新辅助中与铂类有亲密关系
 
这是一项Ⅱ期随机研究,共入组了140例患者,顺铂组和紫杉醇组分别为72例和68例。其中105例的标本HRD可以用来分析。剧情省略,直接看剧终结果,亮点看HRD阳性人群中两组RCB指数0-1的百分比(见图2)。大会上,研究者宣布(我猜应该含泪)基于该研究中的HRD检测技术下及其HRD阳性定义不能预测顺铂在三阴乳腺癌新辅助化疗中的有效性(对,也包括你,紫杉醇)。言外之意,HRD并未被证实可以用于三阴乳腺癌新辅助化疗时选择铂类。
 
图2. 2019年ASCO会议公布的TBCRC030研究结果
 
各路吃瓜群众不禁一脸蒙圈地问:说好的同源重组修复与DNA损伤理论呢?
 
其实,回想2015年JCO上一篇文章中就已经冷静地反思过BRCA突变究竟能不能预测铂类的疗效,其认为这两者关系太复杂,例如BRCA突变与TILs浸润有关,而TILs浸润与新辅助化疗高反应也有关。所以,理论有很多种,而临床研究证据才是我们临床实践中进行方案设计的最终支撑。
 
来来,既然如此,我们不妨放下手中的瓜,冷静反思一下:2019年67.3%的St.Gallen专家同意对BRCA突变TNBC患者进行含铂方案进行新辅助化疗是否略显仓促(见图3)?
 
目前PEARLY研究数据还未公布(一项基于BRCA状态随机入组的Ⅲ期试验,在早期TNBC新辅助中,对比蒽环联合紫杉与蒽环联合紫杉加卡铂。该研究预计将于2023年公布研究数据)。关键还有,就是从2017年开始St.Gallen专家共识已经将TNBC新辅助指征扩大到T>2cm(Ⅱ期,部分原因为了敏感性判断。因为CREAT-X研究显示,TNBC未达pCR进行卡培他滨后续强化可使患者生存获益)。
 
需要注意的是CREAT-X研究其新辅助方案主要是蒽环、紫杉方案,也就是说含蒽环紫杉方案新辅助化疗后未达pCR,用卡培他滨强化可以获益,如果一个BRCA突变的TNBC我们采用了含铂方案未达pCR,后续是否还要用卡培他滨强化?这些问题没有回答,加上前面关键的Ⅲ期临床研究结果未出,TNBC新辅助化疗基于BRCA突变选择含铂方案就应慎重。今年ASCO会议TBCRC030数据公布以后,这个问题更应该深入讨论与反思。
 
图3. 2019年St.Gallen专家投票结果
 
专家简介
 
陈前军教授
广东省中医院大乳腺科主任
医学博士,主任医师,博士研究生导师
中华中医药学会乳腺病分会主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会主任委员
广东省保健协会乳腺保健分会主任委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
世界中医联合会外科分会常务理事
广东省健康管理学会乳腺病分会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省乳腺健康科普专家
广东省第一批杰出青年医学人才
广州中医药大学“千百十人才计划”
 

版面编辑:洪山  责任编辑:彭伟彬


乳腺癌

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