编者按：以史为鉴，结绳记事。从乳腺癌治疗曾经的无措与艰难，到如今分型诊疗、精准施治的新阶段，人类终于接近了“治愈乳腺癌”的终极目标。回望百年抗癌路，次次突破都是智慧凝聚；聚焦2025新进展，座座里程碑均是纪事铭文。回望历史，书写当下，《肿瘤瞭望》特别创立“乳腺癌编年史”栏目，在新年伊始，邀请乳腺癌专家遴选2025最关注的乳腺癌大事件，与读者们一起瞭望前路，见证新生。

 

 

本期栏目，江苏省人民医院李薇教授将2025最值得关注的里程碑事件赋予给德曲妥珠单抗（T-DXd）获批HR阳性/HER2（超）低表达适应症，指出该适应症的更新不仅将抗HER2治疗边界扩大到了HER2超低表达领域，还将HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的抗HER2治疗门槛由过去的“至少经历一次化疗”提前至“至少经历一次内分泌治疗”，将使更多患者从抗HER2治疗中取得获益。

 

 

2025年我们迎来了非常多的乳腺癌相关进展，其中我最关注的是T-DXd获批了HR阳性/HER2（超）低表达适应症，在抗HER2治疗史上再次树立了新的里程碑。T-DXd此次获批的适应症为“单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段经一种或一种以上内分泌治疗进展的，不可切除或转移性激素受体（HR）阳性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0，存在细胞膜染色）成人乳腺癌患者”，再次扩大了抗HER2治疗版图。

 

NMPA批准T-DXd HR阳性/HER2（超）低表达适应症

 

在乳腺癌治疗的发展史上，抗HER2治疗是最重要领域之一。自1987年Dennis J Slamon教授首次发现HER2基因与乳腺癌预后相关以来，针对该靶点的研究不断丰富抗HER2治疗选择。其中，2019年上市的T-DXd不仅为HER2阳性乳腺癌带来了新的治疗选择，更一次又一次拓展了抗HER2治疗版图，使乳腺癌的诊断与治疗发生了革命性变化。

 

2019年FDA批准T-DXd上市

 

作为乳腺癌抗HER2治疗版图的开拓者，T-DXd的探索历程堪称一场精彩卓绝的“命运交响曲”。2020年I期DS8201-A-J101研究披露的结果是HER2低表达领域抗HER2治疗的首次突破^[1]。2021年DAISY研究初步数据再次证实T-DXd对HER2过表达、低表达、零表达人群均有一定的治疗效果^[2]。2022年，全球首个HER2低表达乳腺癌抗HER2治疗取得阳性结果的III期研究——DESTINY-Breast04研究发布^[3，4，5]，使FDA、NMPA迅速批准了T-DXd HER2低表达适应症，打破了HER2“二元论”，将HER2低表达乳腺癌纳入版图。

 

2025年T-DXd关于HR阳性/HER2（超）低表达适应症的更新主要基于全球首个在HER2（超）低表达乳腺癌验证抗HER2治疗效果的III期DESTINY-Breast06研究：

 

2024年6月，该研究结果首次在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会披露^[6]，并于同年9月在《The New England Journal of Medicine》（IF 78.5）全文发布[7]。

 

2024 ASCO首次披露DESTINY-Breast06研究数据

 

2024《NEJM》刊登DESTINY-Breast06全文

 

该研究主要纳入866例内分泌经治、但化疗未经治的HR阳性晚期乳腺癌患者，其中包括辅助治疗后2年内复发的患者、以及CDK4/6抑制剂经治患者，贴合临床实践状况，同时覆盖了HER2低表达和HER2超低表达人群。患者按1：1随机分组后分别予以T-DXd和医生选择的化疗方案（TPC）。主要终点为盲态独立评审委员会（BICR）评估的HER2低表达人群无进展生存期（PFS）；关键次要终点包括意向肿瘤人群（ITT）的PFS，HER2低表达的总生存期（OS），ITT人群的OS，安全性等。

 

DESTINY-Breast06研究设计

 

研究结果显示：在HR阳性/HER2低表达人群中，T-DXd较化疗对照组显著改善了mPFS，为13.2个月vs 8.1个月，降低了38%的疾病进展或死亡风险，各亚组PFS获益一致。在HR阳性/HER2超低表达人群中，T-DXd较化疗对照组具有延长mPFS的趋势，为13.2个月vs 8.3个月，降低了22%的疾病进展或死亡风险。

 

DESTINY-Breast06研究HER2低表达及超低表达人群PFS

 

2024年9月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会就DESTINY-Breast06研究就HER2表达状态人群进行了进一步分析，发现64%的HER2 IHC 0患者可重新判读为HER2低表达或超低表达，提示了HER2再检测的重要性[8]。在此次会议上，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授还报告了该研究的患者报告的结局（PRO）[9]。该PRO结果于2025年5月刊登于《ESMO Open》（IF 8.3）[10]，显示在长时间随访下，患者生活质量并未下降，与化疗相比，T-DXd在至疼痛恶化时间、身体功能、角色功能、情感功能、疲劳方面均有更优表现。

 

2024 ESMO披露DESTINY-Breast06研究相关结果

 

2024年12月，圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）对DESTINY-Breast06研究进行了更深入的亚组分析，显示无论患者肿瘤负荷高低，基线是否≥3个局部/转移部位；无论是原发内分泌耐药还是继发内分泌耐药；无论一线CDK4/6i+ET经治后到进展时间为＜6个月、6-12个月还是＞12个月，患者均可从T-DXd治疗中取得一致获益^[11]。

 

2024 SABCS披露DESTINY-Breast06研究附加分析

 

2025年5月，欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）公布的DESTINY-Breast06研究事后分析表明T-DXd并不影响后续治疗获益，并进一步证明了安全性。T-DXd与化疗的≥3级治疗相关不良事件的发生率为40.6%vs 31.4%，在按暴露时间调整后，T-DXd较卡培他滨的≥3级不良事件的暴露调整不良事件发生率（EAIRs）更低，为0.51 vs 0.62患者年；T-DXd相较于紫杉类的这一数值为0.55 vs 0.82，提示单位时间内，T-DXd的安全性较化疗更具优势^[12]。

 

2025 ESMO BC披露DESTINY-Breast06研究安全性分析

 

2025年6月，ASCO会议对DESTINY-Breast06研究的亚组分析显示，无论基线PIK3/AKT通路、ESR1、BRCA1/2突变状况如何，患者均可从T-DXd治疗中较化疗取得显著获益^[13]。

 

2025 ASCO披露DESTINY-Breast06研究亚组分析

 

在循证证据的不断巩固和适应症获批实现临床可及的前提下，HR阳性晚期乳腺癌的治疗格局已经发生变化：《ESMO转移性乳腺癌在线指南2025v1.2》[14]建议，对于内分泌经治后进展但不适合内分泌±靶向治疗的晚期HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者：若未经化疗，T-DXd为HER2低表达及超低表达人群首选方案（I，A，MCBS 3）；若已经过化疗，则T-DXd为HER2低表达人群优选方案（I，A，MCBS 4）。《中国抗癌协会&中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2026年版精要本）》[15]建议，对于既往CDK4/6抑制剂经治HR阳性/HER2阴性人群：若未经化疗，T-DXd为HER2低表达及超低表达的“可选”级别方案；若已接受≥1线化疗，则-DXd为HER2低表达人群“推荐”级别方案。

 

《ESMO转移性乳腺癌在线指南2025v1.2》推荐意见

 

在DESTINY-Breast06研究的一系列循证医学证据的支持下，2025年1月、2025年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）与中国国家药品监督管理局（NMPA）先后批准了T-DXd在HER2超低表达适应症，不仅将抗HER2治疗边界扩大到了HER2超低表达领域，还将HR阳性/HER2（超）低表达晚期乳腺癌的抗HER2治疗门槛由过去的“至少经历一次化疗”提前至“至少经历一次内分泌治疗”，加之HER2检测与T-DXd的广泛可及性，有望进一步提升HR阳性/HER2（超）低表达患者的规范治疗水平，使更多乳腺癌患者从抗HER2治疗中取得获益。

 

2025年FDA批准T-DXd HR阳性/HER2（超）低表达适应症

 

T-DXd全新适应症的获批已经改变了国内外乳腺癌治疗格局，为提升内分泌经治后HR阳性/HER2低表达及超低表达乳腺癌人群疗效获益，改善治疗体验，提升整体规范化诊疗水平带来了新的助力。站在2026年的起点，展望未来，希望在更加精准、规范的HER2检测指导下，为HR阳性/HER2低表达及超低表达人群提供规范治疗，最终实现患者更长生存及更高的生活质量。

 

参考文献

 

[1]Modi S，Park H，Murthy RK，et al.Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer:Results From a Phase Ib Study.J Clin Oncol.2020;38(17):1887-1896.doi:10.1200/JCO.19.02318

 

[2]Diéras V，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)for advanced breast cancer patients(ABC)，regardless HER2 status:A phase II study with biomarkers analysis(DAISY).2021 SABCS abs PD8-02.

 

[3]Modi S，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs treatment of physician’s choice in patients with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer:Results of DESTINY-Breast04，a randomized，phase 3 study.2022ASCO，Abstract LBA3.

 

[4]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690

 

[5]Modi S，Jacot W，Iwata H，et al.Trastuzumab deruxtecan in HER2-low metastatic breast cancer:long-term survival analysis of the randomized，phase 3 DESTINY-Breast04 trial.Nat Med.2025;31(12):4205-4213.doi:10.1038/s41591-025-03981-4

 

[6]Giuseppe Curigliano，Xichun Hu，Rebecca Dent，et al.Trastuzumab deruxtecan vs physician’s choice of chemotherapy in patients with hormone receptor–positive，human epidermal growth factor receptor 2(HER2)–low or HER2-ultralow metastatic breast cancer with prior endocrine therapy:primary results from DESTINY-Breast06.2024 ASCO.LBA1000.

 

[7]Bardia A，Hu X，Dent R，et al.Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer.N Engl J Med.2024;391(22):2110-2122.doi:10.1056/NEJMoa2407086

 

[8]Salgado RF，Bardia A，Curigliano G，et al.Human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-low and HER2-ultralow status determination in tumors of patients(pts)with hormone receptor–positive(HR+)metastatic breast cancer(mBC)in DESTINY-Breast06(DB-06).2024 ESMO.LBA21.

 

[9]Hu XC，Curigliano G，Yonemori K，et al.Effects of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs choice of chemotherapy(TPC)on patient-reported outcomes(PROs)in hormone receptor-positive，HER2-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer(mBC):Results from DESTINY-Breast06.2024 ESMO.LBA22.

 

[10]Hu X，Curigliano G，Yonemori K，et al.Patient-reported outcomes with trastuzumab deruxtecan in hormone receptor-positive，HER2-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer:results from the randomized DESTINY-Breast06 trial.ESMO Open.2025;10(5):105082.doi:10.1016/j.esmoop.2025.105082

 

[11]Xichun Hu，Rebecca Dent，et al.Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physician’s choice of chemotherapy(TPC)by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy:additional analysis from DESTINY-Breast06 2024 SABCS LB1-04.

 

[12]Carlos H.Barrios，et al.DESTINY-Breast06(DB-06)post-hoc analysis by physician’s choice of chemotherapy(TPC):Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs TPC in hormone receptor–positive(HR+)，HER2-low or-ultralow metastatic breast cancer(mBC).ESMO BC;299MO

 

[13]Dent R，Curigliano G，Hu X，et al.Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physician’s choice of chemotherapy(TPC)in HER2-low/ultralow，hormone receptor–positive(HR+)metastatic breast cancer(mBC)in DESTINY-Breast06(DB-06).J Clin Oncol.2025:42(suppl 16):1013.doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.1013

 

[14]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines，v1.2 April 2025.Available at[2025.12.17]:https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline/hr-positive-her2-negative-metastatic-breast-cancer/hr-positive-her2-negative-metastatic-breast-cancer/de-novo-mbc-or-recurrence-12-months-after-the-end-of-adjuvant-et-et-sensitive-naive/sub-diagrams/hr-her2-mbc-pd-not-candidate-for-et-targeted-therapy

 

[15]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CACA-CBCS），中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CMA-CSO-BO）.中国抗癌协会&中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2026年版精要本）.2025.12.