编者按：乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是实体瘤中第二常见的脑转移原因。此外，随着全身治疗的改善和生存期的延长，脑转移的发病率随时间稳步上升。乳腺癌脑转移的发病率因分子亚型而异。高达50%的HER2阳性晚期乳腺癌会发生脑转移。HER2低表达/零表达乳腺癌脑转移的发病率尚未得到充分描述，其中三阴性乳腺癌的患病率较高，为25%–56%，而HR阳性亚型的发病率较低，为8%–15%。与无脑转移患者相比，乳腺癌脑转移患者通常生存结局较差，治疗策略有限。近年来，越来越多的数据表明，德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性乳腺癌脑转移/低表达及零表达的患者中具有显著的全身和颅内活性。但T-DXd在真实世界中面对状况更复杂患者的表现仍有待汇总。近些年随着脑转移治疗手段的发展，以及新型药物在临床中的应用，越来越多的真实世界的数据补充了临床研究的数据，与临床研究的双星并行指导临床的实践也给了我们更多的启发，本文特此请到中山大学肿瘤防治中心的安欣教授，为晚期乳腺癌脑转移治疗的真实世界研究进行梳理与解读，以飨读者。

 

 

在刚刚结束的2025年SABCS大会上，发布了多项T-DXd在脑转移患者的真实世界研究数据。DB-12研究公布了基于不同HR状态分层的亚组分析结果，无论患者HR状态如何，T-DXd在伴脑转移的HER2阳性乳腺癌患者中均表现出一致的颅内活性和可靠的安全性，尤其在三阳性乳腺癌脑转移患者中也展示出了较好的疗效。

 

另外，本次大会公布的HALLOW中期分析探讨了HER2低表达伴有脑转移（包括活动性脑转移）患者对T-DXd的应答情况。HALLOW研究的这项中期分析为临床上亟需治疗方案的HER2低表达乳腺癌合并活动性脑转移患者带来了积极的希望，表明T-DXd能在有效控制系统性疾病的同时，对颅内病灶也表现出有前景的控制效果，且安全谱符合预期。这一结果支持T-DXd作为HER2低表达脑转移患者的优选治疗方案，尤其是在不适合局部治疗或局部治疗失败的患者。

 

 

 

https://doi.org/10.1038/s41523-025-00841-9

 

研究背景：HR阳性人群约50–60%为HER2低表达，HR阴性人群中约12–20%为HER2低表达。里程碑研究DB-04首次证实T-DXd在HER2低表达mBC中的有效性，但HR阴性亚组样本有限；DB-06进一步在HER2低表达与超低表达人群显示获益，但未纳入HR阴性亚组。因而HR阴性HER2低表达患者的证据存在缺口，尤其与Trop-2 ADC（如SG）的比较与序贯问题。本研究旨在评估T-DXd在HR阴性、HER2低表达mBC中的真实世界疗效与安全性，并探索影响疗效的临床因素与潜在生物标志物。

 

研究设计：本研究为回顾性、多中心队列研究，每个21天的治疗周期第1天为患者静脉注射T-DXd，治疗持续至疾病进展、无法耐受的毒性反应或因其它原因停药。研究评估ORR，CR/PR的比例，DCR、rwPFS、OS、AEs。

 

患者基线特征：2022年5月至2025年5月，研究共纳入64例符合条件患者，所有患者均为女性，中位年龄47岁。53.1%患者为初发HR阴性乳腺癌，其余患者为HR阳性转变至HR阴性。52例患者（81.2%）为初发HER2低表达，12例（18.8%）为HER2零表达转至HER2低表达。47例患者（73.4%）伴有内脏转移，其中肝转移占45.3%，肺转移占42.2%，脑转移占17.2%。32.8%的患者为一线或二线治疗，67.2%的患者为三线及更晚期治疗。

 

研究结果显示：T-DXd中位治疗周期数为6个；23例患者（35.9%）达到PR，25例患者（39.1%）病情稳定，16例患者（25%）出现疾病进展，相应ORR为35.9%，DCR为75%。与IHC 1+患者相比，HER2 IHC 2+患者的ORR和DCR更高（ORR：40.6%vs.31.2%；DCR：84.4%vs.65.6%）。在脑转移患者（11例）中，ORR为18.2%，DCR为63.6%。既往接受过Trop-2 ADC治疗的患者（10例）均未达到缓解，DCR为50%。中位随访19.5个月后，全体患者的中位rwPFS为5.0个月，中位OS为14.9个月；HER2 IHC 2+患者的中位rwPFS为6.0个月，显著高于HER2 1+组的3.9个月（HR 0.54，95%CI:0.31-0.96，P=0.020），但两组mOS无显著差异（18.1个月vs.14.0个月，HR 0.65，P=0.220）；基线有脑转移及既往接受过Trop-2 ADC治疗的患者rwPFS及OS均较差，且多变量回归分析也证实，上述二者均为独立的不良预后因子。

 

图1.研究全人群rwPFS及OS数据

 

安全性分析：总体与既往一致且可管理。93.8%的患者经历了至少一种AEs，最常见的为恶心（71.9%）、乏力（39.1%）、食欲减退（31.3%）和中性粒细胞减少（31.3%）；3级或4级不良反应主要为中性粒细胞减少（9.4%）、血小板减少（7.8%）和恶心（3.1%）。间质性肺病（ILD）的发生率为4.7%，其中1例为3级ILD，并需住院治疗。部分患者（10.9%）因血小板减少、呕吐或中性粒细胞减少而调整剂量。

 

研究讨论：本研究首次提供了真实世界证据，专门评估了T-DXd在HR阴性、HER2低表达转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。与DB-04试验中的HR阴性亚组相比，我们的队列纳入了更高比例的既往接受过大量治疗的患者、更多伴有脑转移的病例以及既往接受过抗体偶联药物（ADC）治疗的患者。主要启示如下：

 

1、尽管基线特征较为不利，T-DXd单药治疗仍展现出具有临床意义的疗效，ORR为35.9%，中位rwPFS为5.0个月，中位OS为14.9个月。虽然这些结果略低于DB-04试验的报道（HR阴性亚组的ORR为50%，中位PFS为8.5个月，中位OS为18.2个月），但考虑到我们真实世界人群更具挑战性的临床特征，这些结果仍然令人鼓舞。

 

2、这项真实世界研究支持T-DXd作为HR阴性HER2低转移性乳腺癌患者的有效治疗选择，并将关键性试验的证据扩展到了更多样化的临床环境中。主要分层差异如下：1）T-DXd在HER2 IHC 2+患者中表现更优，提示HER2表达量在HER2低表达区间内仍具有一定预测价值。2）脑转移为不良因素：伴脑转移患者rwPFS/OS显著更短，尽管有DEBBRAH试验等数据支持T-DXd在部分脑转移情形下的活动性，但真实世界显示风险仍高。临床上需多学科协同，结合局部治疗（放疗、手术）与系统治疗，密切影像随访、严控毒性。3）既往Trop-2 ADC暴露为不良因素：rwPFS 3.1 vs 5.5个月；OS 11.1 vs 15.7个月；且该亚组未见客观缓解。这可能是由于SG和T-DXd的有效载荷结构相似，潜在的交叉耐药机制可能涉及细胞内转运改变、溶酶体降解增强、药物外排泵上调或替代性生存和DNA修复通路激活。

 

3、病理检测与分子标志物探索：HER2低表达的IHC判读存在观察者差异与空间异质性。若临床决策依赖HER2分层（1+vs 2+），建议在条件允许时进行集中化或定量化评估，如更规范的IHC流程等，以减少误判。NGS显示TP53、PIK3CA等常见变异与ORR差异不大；BRCA1突变或MYC扩增呈数值趋势性较低ORR，但未达统计学显著，样本量有限，暂不作为明确的预测依据。后续更大队列与前瞻性验证仍需关注。

 

总之，本研究表明，T-DXd对真实世界中治疗挑战性更大的HR阴性、HER2低表达晚期乳腺癌患者同样有显著疗效，在HER2 IHC 2+患者中表现更优，但对某些亚组（如脑转移患者或曾接受Trop-2 ADC治疗的患者）疗效有限，与既往报告类似；安全性数据也与T-DXd已知安全谱吻合，不良反应整体可控，而基因组学分析提示的BRCA1突变/MYC扩增，是否能作为提示患者治疗应答较差的标志物，则需未来更大规模、更全面的前瞻性研究进行评估。

 

 

https://doi.org/10.1111/cas.70181

 

研究背景：近期证据显示，抗HER2抗体偶联药物T-DXd在HER2阳性乳腺癌脑转移中具有令人鼓舞的颅内疗效。DB-01、02和03试验的汇总分析显示，T-DXd单药治疗在稳定脑转移中的颅内无进展生存期（IC-PFS）为45.2%，在活动性脑转移中为45.5%。大规模3b/4期DB-12研究进一步证实了T-DXd在HER2阳性乳腺癌脑转移中的显著疗效。此外，包括DB-07、TUXEDO-1和DEBBRAH试验在内的几项小型前瞻性研究的初步结果也显示，T-DXd在伴有活动性脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌中具有令人鼓舞的颅内缓解。尽管这些试验入组的患者经过筛选，但在真实世界临床实践中，接受过抗HER2-TKI经治、有明显的神经系统症状或患有软脑膜疾病（LMD）的患者很常见，但很少被纳入这些研究。因此，T-DXd在这些情况下的疗效仍不明确。另一方面，如DB-04、06和Daisy试验所报道，T-DXd在HER2低表达/零表达转移性乳腺癌中也显示出显著的颅外疗效，但关于其对HER2低表达/零表达乳腺癌脑转移疗效的数据有限。DB-04试验仅入组了24例无症状脑转移患者，报告的颅内客观缓解率为25%。迄今为止，尚无关于T-DXd用于HER2零表达乳腺癌脑转移的报告。为帮助在真实世界临床实践中制定治疗决策，我们开展了这项多中心RWS，以评估T-DXd在多样化乳腺癌脑转移人群中的疗效和安全性，覆盖HER2阳性与HER2低/零表达患者，并纳入了真实临床中更具挑战的亚群，例如活动性脑转移、有明显神经症状、较差体能状态（ECOG≥2）以及LMD。

 

研究设计：本多中心、回顾性、真实世界研究纳入确诊为HER2阳性或低表达/零表达乳腺癌脑转移并接受T-DXd治疗的患者。评估指标包括PFS、IC-PFS、OS、ORR、DCR、IC-ORR、IC-DCR和AEs。

 

患者基线特征：共纳入88例患者，其中HER2阳性58例，HER2低表达27例，HER2零表达3例。HER2阳性组中位年龄为51岁，HER2低表达/零表达组为45岁。大多数患者（89.8%）合并颅外转移，包括肝、肺、骨和淋巴结转移。16例患者合并LMD，其中4例为孤立性软脑膜疾病，7例联合贝伐珠单抗治疗。HER2阳性队列中，74.1%的患者确诊为活动性脑转移，72.4%出现神经系统症状。HER2低表达队列中，70%的患者确诊为有症状的活动性脑转移。HER2阳性组既往转移性疾病全身治疗的中位线数为3线，HER2低表达/零表达组为4线。所有HER2阳性患者均既往接受过曲妥珠单抗治疗，60.3%、84.5%和25.9%的患者分别既往接受过帕妥珠单抗、TKIs和T-DM1治疗。HER2阳性队列（60.3%）和HER2低表达/零表达队列（70%）中均有超过半数的患者既往接受过脑转移局部治疗。

 

 

HER2阳性队列（n=58）：中位随访时间为13个月，中位PFS和OS分别为11个月和46个月，12个月PFS率和OS率分别为42.9%和88.7%。IC-PFS为13个月，12个月IC-PFS率为52.6%。HR+/HER2+和HR-/HER2+亚型之间的PFS和IC-PFS无差异。共有46例和41例患者可评估全身和颅内缓解。ORR为65.2%，DCR为91.3%，其中3例（6.7%）患者达到CR。按RECIST v1.1标准，IC-ORR和IC-DCR分别为61.0%和90.2%；按RANO-BM标准，分别为59.5%和88.1%。亚组分析显示，无论脑转移状态（有症状vs.无症状）、既往TKI经治或ECOG≥2，T-DXd均保持疗效。

 

HER2低表达/零表达队列（n=30）：中位随访时间为10个月，中位PFS和OS分别为4个月和26个月。12个月PFS率和OS率分别为26.0%和55.6%。CNS PFS为5个月，12个月IC-PFS率为44.6%。此外，HR+/HER2低表达/零表达亚组（n=19）患者的PFS和IC-PFS优于HR-/HER2低表达/零表达亚组（n=11）患者，分别为10个月vs.3个月（P<0.001）和未达到vs.4个月（P=0.06）。共有21例和18例患者符合全身和颅内缓解分析条件。ORR和DCR分别为33.3%和66.7%，无患者达到CR。按RECIST v1.1标准，IC-ORR和IC-DCR分别为44.4%和88.9%；按RANO-BM标准，分别为44.4%和88.9%。值得注意的是，在3例HER2零表达患者中，1例患者颅内疾病达到PR，1例维持SD，1例发生PD。

 

LMD亚组(n=16):10例患者为HER2阳性，其中2例为孤立性LMD，8例合并BM。中位IC-PFS为16个月，12个月IC-PFS率为72.0%。6例患者为HER2低表达/零表达，其中2例仅为LMD，4例合并BM。中位IC-PFS为5个月，12个月CNS-PFS率为27.8%。1例HR-/HER2低表达患者的PFS为4个月。HER2阳性队列和低表达/零表达队列的中位OS均未达到。此外，在这16例患者中，7例接受了联合贝伐珠单抗治疗；然而，接受与未接受T-DXd联合治疗的患者之间，IC-PFS未观察到统计学显著差异（P=0.58）。

 

图2.HER2阳性和HER2低表达队列的Kaplan-Meier曲线，包括PFS、IC-PFS和OS

 

图3.不同队列中总PFS和IC-PFS的Kaplan-Meier曲线：(A)HER2+队列的PFS；(B)HER2+队列的IC-PFS；(C)HER2低表达/零表达队列的总PFS；(D)HER2低表达/零表达队列的IC-PFS

 

安全性：因不良事件导致的治疗中断发生在7例（8.0%）患者中，其中经济毒性为主要原因（4例，4.6%）。最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAEs）包括疲劳（45.9%）、食欲下降（25.2%）和恶心（11.4%）。大多数3级及以上不良事件为血液学毒性，包括6例（6.9%）中性粒细胞减少症和4例（4.6%）血小板减少症。ILD发生在7例（8.0%）患者中，其中2例（2.3%）确诊为3级ILD并中断治疗。本真实世界队列中未发现新的安全性信号。

 

研究讨论：本研究提供了T-DXd在中国多样化乳腺癌脑转移（BCBM）人群中疗效和安全性的真实世界证据。我们的队列代表了一个临床具有挑战性但研究不足的亚组：70%为有症状活动性脑转移，18.2%的ECOG PS≥2，13.6%的GPA>3.5，18.2%LMD，30.1%为HER2低表达/零表达，且HER2阳性队列中84.5%的患者既往接受过TKI治疗，远高于既往DB系列试验中2.3%–35.6%，患者基线较前瞻性研究复杂且多样，更贴近实际临床中的患者情况。尽管如此，我们仍观察到T-DXd具有有前景的疗效。

 

在HER2阳性队列中，研究结果表明，早期使用T-DXd具有治疗优势，并且有可能为HER2阳性乳腺癌脑转移患者延迟甚至避免颅内疾病手术或放疗，且既往TKI治疗不会降低T-DXd的治疗效果。此外，在HER2阳性亚组中，未观察到HR表达对颅内缓解或生存结局有显著影响。

 

HER2低表达/零表达队列的患者也显示出令人鼓舞的颅内活性。临床试验和真实世界环境中的这种一致性，增强了T-DXd在HER2低表达疾病中具有中枢神经系统穿透性和活性的证据。

 

LMD在乳腺癌管理中仍然带来重大治疗挑战。我们的数据显示，HER2阳性和低表达/零表达LMD患者的中位IC-PFS分别为16个月和5个月。包括我们的真实世界经验在内的多项研究对疗效的一致证明，突显了T-DXd改变乳腺癌LMD患者治疗模式的潜力。

 

总之，本研究表明，T-DXd在HER2阳性和低表达/零表达乳腺癌脑转移（包括稳定和活动性疾病、有明显症状及合并LMD的患者）中具有显著且持久的颅内疗效，为常规临床实践提供了有价值的参考。

 

 

SABCS大会发布了T-DXd治疗乳腺癌脑转移的重要进展，而中山大学肿瘤防治中心（中肿）领衔的中国真实世界研究，则为复杂情况下的患者提供了宝贵证据。国内外研究共同证实了T-DXd在HER2阳性、低表达乃至零表达脑转移患者中的显著疗效，为这一治疗困境带来了实质性的改善，它有助于打破脑转移这一治疗壁垒，为不同分子分型的患者提供新的生存可能。这些成果共同推动了乳腺癌脑转移诊疗的进步。未来仍需更多临床实践探索，以期惠及更广泛的患者群体。