小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中侵袭性最强、预后最差的亚型之一，约占肺癌总数的13%–15%。近年来，免疫治疗已深刻改变了其治疗格局：同步放化疗（cCRT）后免疫巩固成为局限期SCLC（LS-SCLC）的新标准；免疫联合化疗则奠定了广泛期SCLC（ES-SCLC）的一线治疗基石。然而，如何进一步突破疗效瓶颈、克服耐药，仍是当前面临的核心挑战。

 

对此，《肿瘤瞭望》特邀湖南省肿瘤医院邬麟教授接受专访，系统梳理了免疫治疗在广泛期与局限期SCLC中的角色异同，阐述了SCLC联合治疗（如双特异性抗体、T细胞衔接器及放疗协同）的优化方向与毒性管理策略，并深入剖析了靶向DLL3、B7-H3等新型药物为后线治疗带来的突破性进展。

 

专家简介

 

邬麟教授

二级主任医师，博士生导师、博士后合作导师

湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）内科教研室主任，GCP肿瘤专业负责人、胸内二科主任

湖南省肺癌临床医学研究中心主任

湖南省卫生健康高层次人才学科带头人主持国际、国内多中心临床试验200余项，主持省部级课题20余项，发表论文200余篇，部分成果发表在Lancet、JAMA、Lancet Oncology、JCO、JTO、Nature Communications、BJC等著名国际期刊。担任中国抗癌协会(CACA)老年肿瘤专委会副主委，CACA肿瘤内科专委会副主委，中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤专委会副主委，中国医促会肿瘤舒缓治疗学分会副主委，CSWOG肺癌专委会候任主委，中国老年保健协会肺癌专委会副主委，中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员，CSCO理事，CACA小细胞肺癌专委会常委、原发灶不明及多原发癌专委会常委，CSCO罕见肿瘤专家委员会常委，湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长，湖南省抗癌协会肿瘤化疗专委会主委，湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长，湖南省抗癌协会肺癌专委会副主委等多个学术任职。

邬麟教授：免疫治疗的引入，无疑是小细胞肺癌（SCLC）治疗领域的一场根本性变革。以IMpower133、CASPIAN等里程碑研究为标志，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）率先迈入了“化疗联合免疫”的全新时代。目前，多种PD-1/PD-L1抑制剂已成为ES-SCLC一线标准治疗的重要组成部分，显著改善了患者的生存预后。

 

这一成功经验正推动免疫治疗向更早期的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）拓展，并确立了新的治疗模式。最具代表性的就是ADRIATIC研究^[1]，它证实了在同步放化疗（cCRT）后，使用度伐利尤单抗进行巩固治疗，能将患者的中位总生存期（OS）从33.4个月显著延长至55.9个月。这确立了“cCRT后序贯免疫巩固”作为LS-SCLC的新标准。

 

然而，免疫治疗在ES-SCLC和LS-SCLC中扮演的角色存在显著差异。在广泛期，免疫治疗是与传统化疗联合，作为一线治疗的基石，共同构成初始攻击方案。而在局限期，治疗的基石仍是同步放化疗，免疫治疗是在此基础上进行的“强化”与“巩固”，主要在维持治疗阶段发挥作用，以期延长疗效、预防复发。

 

目前，局限期的研究焦点已经从“是否巩固”转向了“如何优化巩固”。一个重要的探索方向为能否将免疫治疗更进一步前移，与同步放化疗同期进行？虽然在非小细胞肺癌（NSCLC）中的类似尝试未获成功，在SCLC领域采用“化疗联合免疫诱导后序贯cCRT及免疫巩固”的模式，在一些II期研究中已显示出积极信号。其中，一项Ⅱ期研究显示，卡瑞利珠单抗联合化疗诱导后序贯cCRT及免疫巩固治疗，在客观缓解率、无进展生存和总生存方面均优于单纯cCRT，为该方向提供了初步积极信号^[2]。

 

当前，多项关键III期研究在探索更优的巩固策略：

 

免疫治疗维持策略：AK112-311研究旨在评估靶向PD-1/VEGF的双特异性抗体AK112用于cCRT后巩固治疗的疗效与安全性。该研究计划入组480例在完成cCRT后未发生疾病进展的LS-SCLC患者。其首要研究终点是由盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点包括OS。

 

靶免联合维持策略：TQB2450-ALTN-1-01研究探索PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗联合抗血管药物安罗替尼的强化维持策略，初步结果显示12个月PFS率达86.7%，OS率达100%，为后续研究提供了有力依据^[3]。

 

靶向T细胞衔接器：DeLLphi-306研究探索了DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器Tarlatamab作为cCRT后巩固治疗的疗效，主要终点为BICR评估的PFS。该研究的意义在于，它将SCLC治疗从传统的免疫检查点抑制剂拓展至更具靶向性的由抑制性免疫检查点介导的BiTE治疗，有望为患者带来新的选择。

 

邬麟教授：肺癌的治疗已进入联合治疗时代，无论是SCLC还是NSCLC，联合用药均为当前的核心策略。就免疫治疗而言，在大多数情况下并非单独使用，而是与化疗等其他手段联合应用，其中“免疫+化疗”已成为成熟且广泛采用的治疗模式。当然，在某些特定人群（如PD-L1高表达患者）中，免疫单药治疗也是一种可行选择。为了突破广泛期小细胞肺癌一线治疗中位总生存期约12-15个月的瓶颈，当前研究正围绕“诱导强化”与“维持优化”两大方向持续推进，旨在通过优化联合治疗的策略进一步提升疗效。

 

在诱导治疗方面，核心是在标准化疗联合免疫（CT+IO）基础上“做加法”。

 

双特异性抗体：靶向PD-L1/VEGF-A的双抗Pumitamig（BNT327）联合化疗在一项治疗ES-SCLC的全球II期研究中显示出卓越的疗效和可接受的安全性（2025 WCLC摘要OA13.02）。在疗效可评估的38例患者中，未确认的客观缓解率（uORR）达86.8%，疾病控制率（DCR）达100%，肿瘤体积平均最佳缩小47.3%。确认的客观缓解率（cORR）为81.8%，多数不良事件可控，显示出广阔前景^[4]。

 

T细胞衔接器线数前移：DAREON-8研究（2025 ESMO摘要2759MO）初步评估了新型DLL3/CD3 T细胞衔接器Obrixtamig联合标准治疗用于ES-SCLC一线诱导和维持治疗的潜力，确认ORR为68%，中位缓解持续时间（DoR）为7.3个月，6个月PFS率达73%^[5]。DeLLphi-312研究则正在探索Tarlatamab联合度伐利尤单抗及化疗的三联方案一线治疗ES-SCLC，以期进一步明确其临床获益。

 

在维持治疗方面，IMforte研究首次证实，在ES-SCLC一线使用芦比替定联合阿替利珠单抗维持治疗，相比单药免疫，能显著改善PFS和OS（13.2 vs 10.6个月），这为维持治疗设立了新标准^[6、7]。其他如Tarlatamab联合免疫维持（DeLLphi-303研究）等策略也显示出延长生存的潜力^[8]。

 

放疗与免疫的协同也是一个重要方向。研究正在探索巩固性放疗（如NRG-LU007研究）或同步低剂量放疗（LDRT，如MATCH、LEAD研究）^[9、10]与免疫联合的最佳模式，以期利用放疗的“远隔效应”改变疾病进程。

 

当然，所有这些联合策略都伴随着毒性叠加的挑战：

 

首先面临的挑战是毒性的鉴别。化疗引起的血液学毒性、消化道反应，与免疫治疗可能引发的器官免疫性炎症（如肺炎、肝炎、结肠炎等）常常交织在一起，使得临床中精准判断某一不良反应的具体成因变得困难，这为毒性的管理与干预带来了复杂性。

 

其次，不同联合策略的毒性谱各异，面临的挑战也不同。联合抗血管生成药物需关注高血压、蛋白尿等特定风险；联合抗体偶联药物（ADC）则需警惕其独特的载荷毒性；而与放疗联合，尤其是胸部放疗，会显著增加放射性肺炎与免疫性肺炎叠加或混淆的风险。

 

因此，在追求协同增效（如放疗释放抗原增强免疫应答、抗血管药物改善肿瘤微环境等）的同时，必须将毒性预测与管理置于核心位置。这要求我们在临床实践和真实世界研究中，不断积累与学习不同联合模式的安全性数据。

 

未来，探索与新型药物的联合，是免疫治疗发展的重要方向。其关键在于，在临床研究设计中就充分考虑潜在的新型毒性叠加风险，并建立前瞻性的监测与管理策略。

 

邬麟教授：近年来，以靶向DLL3和B7-H3为代表的新型药物，正在彻底重塑SCLC的后线治疗格局，并为克服耐药带来了全新思路。

 

其中，最显著的突破来自靶向DLL3/CD3的双特异性T细胞衔接器。DeLLphi-304研究的结果具有里程碑意义，它显示Tarlatamab单药治疗相比传统的二线标准化疗（拓扑替康等），将患者中位OS从8.3个月显著延长至13.6个月，死亡风险降低40%^[11]。这标志着SCLC二线治疗迎来了一个“高效低毒”的新标准，打破了数十年来化疗主导的局面。

 

同时，ADC也为后线治疗增添了强力武器。例如，靶向B7-H3的I-DXd在经治患者中确认ORR达48.2%，且在脑转移患者中显示出优异的中枢神经系统活性^[12、13]。而靶向DLL3的SHR-4849在I期研究中，在≥2.4 mg/kg剂量组ORR高达73.2%，展现出巨大的潜力^[14]。

 

此外，新一代T细胞衔接器也在不断进化，例如三特异性抗体Alveltamig（ZG006）在晚期SCLC中显示出高达78.6%的ORR[15]。甚至CAR-T细胞疗法也在早期探索中显示出信号^[16]。

 

这些新兴疗法的意义，远不止是提供了新的后线选择。更重要的是，它们为克服一线免疫治疗耐药开辟了全新路径。例如，双特异性T细胞衔接器通过激活T细胞、直接靶向肿瘤抗原（如DLL3）的机制，是独立于PD-1/PD-L1通路发挥作用的，这为破解免疫耐药提供了关键思路。它告诉我们，基于完全不同作用机制的“再挑战”，可能是未来的方向。

 

展望未来，这些在后线证明卓有成效的新型药物，其应用必然将向前线扩展。我们期待它们能融入一线甚至局限期的治疗方案中，为SCLC患者带来贯穿全程、更为有效的治疗新希望。

 

参考文献：

 

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