近年来，免疫治疗的广泛应用为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的治疗格局带来了革命性变革。以PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂化疗为代表的一线标准方案，显著延长了患者生存期。然而，临床仍面临诸多挑战：多数患者在一年内出现疾病进展，后线治疗选择有限，疗效预测标志物缺乏，脑转移等问题依然突出。在此背景下，2025年ES-SCLC领域涌现出多项突破性临床研究。从一线治疗的持续优化，到二线及后线治疗新标准的建立，一系列创新成果正在重塑治疗路径，也为迈向个体化、精准化治疗提供了新的可能。

 

值此岁末之际，《肿瘤瞭望》特邀华中科技大学附属协和医院董晓荣教授接受专访，结合最新研究数据与临床实践经验，围绕ES-SCLC一线治疗进展、维持治疗策略、后线药物突破、生物标志物探索及未来挑战等核心议题，展开深度解读与展望，以期为临床实践提供切实参考。

 

专家简介

 

董晓荣教授：既往广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的治疗手段有限，主要依赖化疗或联合放疗，患者中位总生存期（OS）通常不足一年。近年来，随着多种新药问世，治疗格局已逐步改善。

 

其中，免疫治疗的引入尤为关键：目前，含铂化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂已成为ES-SCLC一线治疗标准方案，使中位OS首次突破12个月。例如，IMpower133、CASPIAN、ASTRUM-005等关键Ⅲ期研究均证实了免疫联合化疗的生存获益，并已有阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等多种免疫药物在国内获批用于一线治疗[1-4]。

 

在此基础上，局部巩固放疗进一步提升了疗效。例如，MATCH研究的长期随访数据显示，低剂量放疗（15 Gy/5次）联合免疫化疗，可将ES-SCLC患者的3年OS率提升至35.1%。这提示放疗与免疫具有协同作用，能有效延长患者生存[5]。

 

在维持治疗方面，2025年公布的IMforte研究取得了重要突破。该Ⅲ期研究显示，芦比替定联合阿替利珠单抗维持治疗，相较于阿替利珠单抗单药，显著延长了中位无进展生存期（PFS：5.4个月vs 2.1个月）和总生存期（OS：13.2个月vs 10.6个月）。这是首个在SCLC维持治疗阶段同时改善PFS与OS的Ⅲ期研究，为维持治疗提供了新选择[6、7]。

 

当疾病进展进入后线时，我们如今拥有了更多“武器”。其中，靶向DLL3的双特异性T细胞衔接器塔拉妥单抗在二线治疗中确立了新标准。DeLLphi-304研究显示，与标准化疗相比，塔拉妥单抗将患者中位OS延长了5.3个月（13.6个月vs 8.3个月），死亡风险降低40%，且安全性更优[8]。

 

此外，抗体偶联药物（ADC）也为后线治疗带来突破。例如，靶向B7-H3的ADC药物I-DXd，在IDeate-Lung01研究中，对经治ES-SCLC患者的客观缓解率（ORR）达48.2%，疾病控制率（DCR）达87.6%，并且在脑转移患者中也显示出显著的颅内活性[9、10]。靶向DLL3的ADC药物如SHR-4849，早期研究ORR也高达73.2%[11]。

 

展望未来，除了上述药物，双特异性抗体、CAR-T细胞疗法以及核药等新型治疗手段也正在积极探索中。小细胞肺癌正从“治疗荒漠”走向一个治疗选择日益丰富、疗效持续改善的精准治疗新时代。

 

董晓荣教授：这实际上是如何最大化一线治疗效果的问题。目前主要有两个方向：

 

第一，对于经免疫联合化疗后疾病控制的患者，可考虑增加局部巩固放疗。除了前述MATCH研究的数据外，LEAD等Ⅱ期研究也支持低剂量放疗联合免疫化疗能进一步延长PFS[12]。虽然最佳放疗时机、剂量和部位仍需Ⅲ期研究确认，但这无疑是一个重要的强化方向。

 

第二，维持治疗的强化。传统的维持治疗手段是PD-1/PD-L1抑制剂单药，而IMforte研究开创性地将芦比替定前移至维持阶段，与免疫联用，取得了PFS和OS的双重阳性结果，这为延缓复发提供了强有力的新策略[6、7]。

 

因此，当前在一线治疗中，我们正通过“局部巩固”与“维持强化”这两大策略，努力延长患者的获益时间。

 

董晓荣教授：目前SCLC确实缺乏理想的预测标志物。PD-L1表达和肿瘤突变负荷的预测价值均有限。尽管一些探索性研究尝试通过分子分型识别潜在获益人群，例如根据转录组特征将SCLC分为A、N、P、I等亚型。部分探索性分析提示，SCLC-I亚型患者可能从免疫治疗中获益更多，但该结论仍需前瞻性研究验证。此外，肿瘤微环境特征，如肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）密度、髓系抑制细胞（MDSCs）水平等，也被认为与疗效相关。总体而言，发现并验证可用于临床的精准分型体系，是当前重要的研究方向和挑战。

董晓荣教授：这些创新药物为克服耐药带来了全新希望，前景非常广阔。

 

双特异性T细胞衔接器：以塔拉妥单抗为代表，其作用机制是重新定向T细胞杀伤肿瘤。除了在二线治疗中取得里程碑式成功，其在一线治疗（DeLLphi-303研究）和维持治疗中也显示出巨大潜力，ORR可达71%，中位PFS达10.3个月[13]。

 

抗体偶联药物（ADC）：是另一大类突破性药物。除了前面提到的B7-H3 ADC（I-DXd），靶向SEZ6的ABBV-706、靶向DLL3的SHR-4849等在早期临床试验中也表现出高缓解率（ORR 50%-70%以上）。

 

在临床转化过程中，主要挑战包括：

 

治疗决策的排序：随着一二线可选方案增多，如何科学地为患者排布最佳的治疗顺序（序贯或联合），以最大化全程生存获益，成为新的临床难题。

 

安全性管理：不同作用机制的药物有独特的毒性谱，如双特异性药物的细胞因子释放综合征（CRS）、ADC的血液学毒性和间质性肺病等，需要积累更丰富的管理经验。

 

耐药机制与精准选择：需要更深入地研究这些药物的耐药机制，并找到能够预测其疗效的生物标志物，实现真正的精准用药。

董晓荣教授：整体而言，2025年是ES-SCLC治疗领域取得多项里程碑进展的一年，我认为以下几个突破最具临床价值：

 

二线治疗新标准的确立：DeLLphi-304研究证实塔拉妥单抗疗效显著优于化疗，奠定了其作为二线优选方案的地位，这是近十年来SCLC后线治疗最重要的突破之一。

 

维持治疗的范式革新：IMforte研究首次证明在免疫基础上联合芦比替定维持治疗可进一步显著延长生存，打破了维持治疗的疗效瓶颈。

 

ADC药物的集体突破：以I-DXd为代表的B7-H3 ADC，以及靶向DLL3、SEZ6的ADC，在经治患者中普遍取得高缓解率，且对脑转移有效，为后线治疗带来了“高效低毒”的新选择。

 

一线治疗策略的持续优化：包括低剂量放疗联合免疫化疗、双特异性抗体联合化疗免疫（如DeLLphi-303）等策略的探索，有望进一步拓展一线治疗获益边界。

 

这些进展共同推动着小细胞肺癌进入一个治疗选择更丰富、疗效预期更高的新阶段。

 

参考文献：

 

1.Horn L，Mansfield AS，Szcz?sna A，Havel L，Krzakowski M，Hochmair MJ，Huemer F，Losonczy G，Johnson ML，Nishio M，Reck M，Mok T，Lam S，Shames DS，Liu J，Ding B，Lopez-Chavez A，Kabbinavar F，Lin W，Sandler A，Liu SV;IMpower133 Study Group.First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2018 Dec 6;379(23):2220-2229.doi:10.1056/NEJMoa1809064.Epub 2018 Sep 25.PMID:30280641.

 

2.Luis Paz-Ares.Durvalumab±tremelimumab+platinum-etoposide in first-line extensive-stage SCLC(ES-SCLC):3-year overall survival update from the phase III CASPIAN study.2021

 

ESMO.LBA61

 

3.Cheng Y，et al.Updated results of first-line serplulimab versus placebo combined with chemotherapy in extensive-stage small cell lung cancer:An international multicentre phase III study(ASTRUM-005).2022 ESMO Asia.Abstract LBA9.

 

4.Cheng Y，et al.Serplulimab vs.placebo combined with chemotherapy as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer:Extended follow-up results and patient-reported outcomes from the international phase 3 ASTRUM-005 study.ASCO 2024 Abstract 8100.

 

5.L Zhou，J Sun，C Xie，K Kang，Z Yao，Y Gong，M Huang，H Wang，L Wu，Z Yuan，N Bi，M Fan，Y Xu，Y Chen，Y Lu，Low-dose Radiation Therapy Concurrent With Atezolizumab and Chemotherapy as First-Line Treatment for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer:3-Year Follow-up of a Multicenter，Single-arm，Phase 2 Trial(MATCH)，International journal of radiation oncology，biology，physics，(2025).

 

6.L Paz-Ares，H Borghaei，SV Liu，S Peters，RS Herbst，K Stencel，M Majem，MAN?endur，G Czy?ewicz，RB Caro，KH Lee，ML Johnson，N Karadurmu?，C Grohé，S Baka，T Cs?szi，JS Ahn，R Califano，T-Y Yang，Y Kemal，M Ballinger，V Cuchelkar，V Graupner，Y-C Lin，D Chakrabarti，K Bhatt，G Cai，R Iannone，M Reck，Efficacy and safety of first-line maintenance therapy with lurbinectedin plus atezolizumab in extensive-stage small-cell lung cancer(IMforte):a randomised，multicentre，open-label，phase 3 trial，The Lancet，405(2025)2129-2143.

 

7.M Reck，H Borghaei，SV Liu，S Peters，RS Herbst，A Szczesna，E Cubukcu，S Kilickap，YF Wei，A Rittmeyer，E Fountzilas，M Kaul，YC Lin，S Mohan，K Bhatt，M Daniels，X Wang，L Paz-Ares，MA11.04 Safety of Lurbinectedin+Atezolizumab as 1L Maintenance Treatment in ES-SCLC:Results From the Phase 3 IMforte Study，Journal of Thoracic Oncology，20(2025)S101.

 

8.MHH Schuler，G Mountzios，BC Cho，U Demirci，M Gumus，B Zhu，Y Yu，I Korantzis，JY Han，TE Ciuleanu，MJ Ahn，PF Simoes da Rocha，J Mazieres，F Blackhall，T Yoshida，T Jiang，A Hamidi，D Gauto，CM Rudin，L Sun，LBA100 Detailed safety analysis of DeLLphi-304:The first phase III study to evaluate tarlatamab versus chemotherapy for previously treated small cell lung cancer，Annals of Oncology，36(2025)S1756.

 

9.M-J.Ahn，et al.Ifinatamab Deruxtecan(I-DXd)in Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer:Primary Analysis of the Phase 2 IDeate-Lung01 Study.2025 WCLC.OA06.03.

 

10.Pedro Rocha，et al.Intracranial activity of ifinatamab deruxtecan(I-DXd)in patients with extensive-stage small cell lung cancer and baseline brain metastases:Primary analysis of IDeate-Lung01.2025 ESMO Congress 2760MO.

 

11.Y Cheng，X Meng，Y Zhang，L Sun，Q Wang，J Fang，Y Zhang，L Zheng，Z Song，B Liu，R Qiao，W Su，X Wang，Y Huang，R Yang，C Wu，L Wu，P Chen，C Liu，R Zhou，Q Qin，F Liu，M Zhao，X Min，S Ren，Y Wei，J Chen，J Zhang，P Chen，Y Wang，X Lu，K Ma，L Yang，L Wang，OA06.01 A First-In-Human Phase 1 Study of SHR-4849(IDE849)，a DLL3-Directed Antibody-Drug Conjugate，in Relapsed SCLC，Journal of Thoracic Oncology，20(2025)S21.

 

12.Y Zhang，Y Xie，Y Gong，M Huang，J Li，L Zhang，X Zhou，YS Wang，B Zou，Y Liu，F Peng，M Yu，W Xiu，Y Li，Y Yu，S Zeng，L Xiang，Z Yao，J Xue，Y Lu，194MO Phase II study of low-dose radiation(LDRT)plus durvalumab(D)and etoposide/platinum(EP)as first-line treatment in ES-SCLC(LEAD):Efficacy and safety results，ESMO Open，9(2024).

 

13.KG Paulson，SC Lau，MJ Ahn，M Moskovitz，M Pogorzelski，S Haefliger，A Parkes，S Cho，A Hamidi，CG Thompson，M Wermke，OA13.01 Safety and Survival Update of Tarlatamab with Anti-PD-L1 as 1L Maintenance After Chemo-IO for ES-SCLC:DeLLphi-303 Ph1b Trial，Journal of Thoracic Oncology，20(2025)S37-S38.