Nina Weisser在2026年ESMO靶向抗癌治疗大会（ESMO Targeted Anticancer Therapies Congress 2026）的教育专场（Educational Session）中，做了题为“工程化三特异性和多价分子：为选择性和治疗效力而设计”的报告。报告指出，尽管面临诸多挑战，调节两个或多个靶点的疗法开发正在迅速推进。

 

Nina Weisser

加拿大温哥华的Zymeworks公司

 

双特异性抗体疗法提供了一种创造差异化药物活性的新途径，例如产生“合成免疫”效应，使其整体效果超越了各组成部分的简单相加。该领域真正开始取得进展大约在2009年，其标志是首个双特异性抗体catumaxomab获批，这是一种靶向EpCAM的T细胞衔接抗体；随后在2014年，双特异性T细胞衔接分子（BiTE）贝林妥欧单抗（一种CD19xCD3 T细胞衔接器）也获批上市。尽管这类分子已在不同类型癌症中取得了一定成功，但其能力和适用性的局限性也逐渐显现。双特异性抗体面临的挑战之一是缺乏针对实体瘤的有效药物。在全球已获批的11种免疫细胞衔接抗体中，仅有三种用于实体瘤。这在一定程度上可能与实体瘤的物理屏障、免疫细胞浸润减少以及免疫细胞的功能状态不佳有关。双特异性抗体的疗效还受到抗原逃逸介导的耐药性、T细胞功能障碍及免疫抑制相关问题的制约，此外还存在毒性问题，例如靶向B细胞和浆细胞的双特异性抗体所引发的感染性并发症和低丙种球蛋白血症。

 

三特异性抗体的开发是为了克服其中部分难题。双肿瘤抗原靶向的T细胞衔接器结合了一个靶向肿瘤抗原的抗体、一个效应T细胞（CD3）结合臂以及第二个靶向肿瘤相关抗原的结合臂(J Pharmacol Exp Ther.2025;392:103704;MAbs.2026;18:2613548)。此类分子有助于减少因抗原逃逸所致的耐药，从而带来更持久、更稳定的疗效。靶向多种肿瘤抗原还可应对肿瘤细胞异质性所带来的问题。此类药物的一个例子是BCMAxGPRC5DxCD3，该药在复发/难治性多发性骨髓瘤中已显示出良好的治疗活性(Blood 2025;146(Suppl1):4042)。

 

共刺激性三特异性T细胞衔接器则将肿瘤抗原结合抗体与CD3臂以及另一个靶向共刺激受体（通常是CD28）的臂相结合，从而在结合肿瘤时增强T细胞反应的深度和持久性。这仍属于新兴的药物类别，面临的挑战参考靶向CD38xCD3xCD28的三特异性抗体SAR442257治疗多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的I期试验数据：该研究不仅疗效有限，还暴露出毒性问题，尤其是感染性并发症。

 

多特异性药物的开发建立在从双特异性和三特异性药物中吸取的经验教训之上。在这方面，2026年ESMO靶向抗癌治疗（TAT）大会上公布的两款新型四特异性T细胞衔接器：MDX2001（D3xCD28xcMETxTrop2）和MDX2003（CD3xCD28xCD19xCD20），其体外和体内研究数据尤为引人注目。这种方法本质上是将双抗原靶向与共刺激相结合。结果显示，与仅靶向CD3的疗法相比，这些药物能够克服肿瘤异质性，并增强T细胞的活化、增殖和存活能力。MDX2003还能够克服单一抗原逃逸。

 

尽管多特异性抗体蕴含着巨大的临床潜力，但其开发也面临一系列潜在障碍。首要挑战在于，需要通过复杂的工程设计来实现预期的生物学功能，尤其是在引入共刺激等新功能时。用同一药物同时作用于免疫细胞上的两个不同靶点，如何把握分寸、平衡正向与负向效应，这是个精细活。在临床试验层面，我们正踏入一个全新领域，必须为新类型药物明确定义需要评估的靶点和可用于判断疗效的生物标志物。正因如此，设计周全的I期临床试验方案将至关重要。最后，随着分子结构愈发复杂，药物的可开发性以及对化学、制造和质量控制方面的影响也变得越发关键。

 

这是一个激动人心的时代，不仅因为新型多靶点药物的涌现，也源于双特异性和三特异性抗体的不断改进。例如，许多针对实体瘤的双特异性抗体已在I期试验中展现出鼓舞人心的疗效，包括靶向CD3/KLK2的pasritamig。联合治疗是另一条前景广阔的路径，如双特异性T细胞衔接分子tarlatamab联合PD-L1抑制剂用于一线化疗免疫治疗后的小细胞肺癌，其积极结果已推动相关III期试验的进行。此外，不同的技术路径也充满潜力，例如条件性激活分子（像掩蔽型双特异性抗体），仅在全身循环中或肿瘤微环境内被激活，从而有效降低毒性。综合来看，新兴的三特异性抗体临床数据也相当乐观，这些都预示着多特异性抗体疗法的未来必定一片光明。

 

 

自2009年卡妥索单抗获批以来，已有多种双特异性抗体被开发出来，其中包括成功上市、用于治疗血液系统恶性肿瘤的T细胞衔接器。技术的进步使得生成三特异性和四特异性抗体成为可能。Modex Therapeutics公司专有的MSTAR平台能够快速创建保留天然人源抗体结构的多特异性抗体，这有助于降低免疫原性，同时改善生产工艺和稳定性。

 

 

MSTAR抗体平台是一种模块化抗体技术，旨在灵活调整特异性、价态和构型。这些抗体能够在一个单分子内结合多达六个不同的靶点，同时保留IgG的Fc结构域。我们生成了两种新型四特异性T细胞衔接器：MDX2001（靶向CD3xCD28xcMETxTrop2）和MDX2003（靶向CD3xCD28xCD19xCD20）。这两种分子旨在通过CD3和CD28的双重信号传导优化T细胞的激活与存活，并通过结合两种不同的肿瘤抗原，克服肿瘤异质性和耐药性。它们采用了"扣纽入孔"突变技术以促进Fc异源二聚体形成，并采用Fc-无效形式以防止非特异性免疫激活。

 

 

MDX2003和MDX2001在体外实验中展现出克服肿瘤异质性的能力：在表达不同水平靶抗原的细胞系中，它们均表现出强大的抗肿瘤活性，半数有效浓度值在皮摩尔范围。与仅靶向CD3相比，CD3和CD28的共同参与显著增强了T细胞的激活、增殖，尤其是存活能力。MDX2003在CD19或CD20缺陷的肿瘤细胞系中仍能保持活性，证实了其克服单一抗原逃逸的能力。在人源化小鼠模型中，与单独使用CD3相比，MDX2003中CD28的共同参与导致了更深入、更持久的B细胞清除效果。

 

 

双特异性抗体的出现是将T细胞与肿瘤抗原连接并激活的第一步。技术进步使我们能够用一个稳定的单分子靶向多个肿瘤和T细胞抗原，从而在更接近生理状态地激活T细胞的同时，应对肿瘤异质性和耐药性问题。

 

参考文献

1.Weisser N.Engineering trispecific and multivalent molecules:Design for selectivity and potency.ESMO Targeted Anticancer Therapies Congress 2026-Educational Session:Multispecific compound approaches

2.Nabel G，et al.From bispecifics to tetraspecifics:Tackling cancer heterogeneity with optimal T cell activation.ESMO Targeted Anticancer Therapies 2026-Abstract 1MOhttps://dailyreporter.esmo.org/esmo-targeted-anticancer-therapies-congress-2026/opinions/from-bispecific-to-multispecific-antibodies-a-highly-promising-field