III期DESTINY-Breast09研究的初步结果显示，对于HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者，与当前标准治疗方案THP（由2012年CLEOPATRA研究确立）相比，一线使用T-DXd联合帕妥珠单抗治疗可使PFS延长超过1年。这些发现不仅在中期分析中达到了主要研究终点，还使T-DXd联合帕妥珠单抗有望成为新的治疗标准（摘要号：LBA1008）。
要点：
- DESTINY-Breast09是十多年来首次在HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗中，对广泛患者群体显示出临床显著疗效改善的试验。
- 与紫杉烷类联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（THP）的标准治疗方案相比，T-DXd联合帕妥珠单抗作为初始治疗，使中位无进展生存期（PFS）延长了13.8个月。
- 目前正在计划提交监管申请，同时试验继续收集长期数据，并比较T-DXd单药与THP的疗效。
III期DESTINY-Breast09研究的初步结果显示，对于HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者，与当前标准治疗方案THP（由2012年CLEOPATRA研究确立）相比，一线使用T-DXd联合帕妥珠单抗治疗可使PFS延长超过1年。这些发现不仅在中期分析中达到了主要研究终点，还使T-DXd联合帕妥珠单抗有望成为新的治疗标准（摘要号：LBA1008）。
在中位随访29.0个月后，通过盲法独立中央评审（BICR）评估的中位PFS，T-DXd联合帕妥珠单抗组达到40.7个月，而THP组为26.9个月，PFS显著改善了13.8个月。两组之间的差异转化为T-DXd联合帕妥珠单抗方案使疾病进展或死亡风险降低44%（HR 0.56，95%CI：0.44-0.71；P<0.00001）。
△DESTINY-BREAST09的主要终点：BICR评估的PFS
丹娜-法伯癌症研究所和布里格姆妇女医院的Sara M.Tolaney博士在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上展示了DESTINY-Breast09的研究结果。
Dr.Sara M.Tolaney
“与当前标准治疗方案THP相比，使用T-DXd联合帕妥珠单抗使疾病控制时间几乎翻倍，我们计划与卫生部门合作，推进监管审批流程。这将代表一种治疗范式转变，因为THP十多年来一直是转移性HER2阳性乳腺癌一线治疗的标准疗法，”Tolaney博士表示。
在所有患者亚组中，T-DXd联合帕妥珠单抗均显示出PFS获益。与THP相比，T-DXd联合帕妥珠单抗的额外改善还包括更高的总缓解率（85.1%vs 78.6%）、更高的完全缓解率（15.1%vs 8.5%）和更长的中位缓解持续时间（39.2个月vs 26.4个月）。
在一线治疗中，T-DXd联合帕妥珠单抗未出现新的安全性信号。此外，基于3级或以上治疗相关不良事件（54.9%vs 52.4%）和严重治疗相关不良事件（27.0%vs 25.1%）的相似发生率，联合方案的安全性特征与THP相比无显著差异。“然而，T-DXd联合帕妥珠单抗组的中位总治疗时间更长，且某些不良事件（如恶心、呕吐和便秘）更为常见，”Tolaney博士指出。
两组之间在间质性肺病（ILD）方面也存在差异，ILD是与T-DXd相关的一种特别受关注的不良事件。经判定的药物相关ILD在接受T-DXd联合帕妥珠单抗的患者中发生率为12.1%，而在接受THP的患者中为1.0%。尽管T-DXd组中的大多数ILD事件为1级或2级程度，但仍有2名患者因ILD死亡。
确定T-DXd的适用位置和时机
乔治城大学隆巴迪综合癌症中心的Claudine Isaacs博士讨论了DESTINY-Breast09研究结果的临床意义。
Dr.Claudine Isaacs
“这些数据令人印象深刻。毫无疑问，T-DXd是一种高效药物，已经彻底改变了我们治疗HER2阳性乳腺癌的方式。对我来说，主要问题是如何安排T-DXd的治疗顺序，以及如果在一线治疗中使用，治疗时长应如何确定？”Isaacs博士表示。
她解释说，患者通常在使用CLEOPATRA方案时生活质量较高，因为他们仅接受4至6个月的化疗，然后转为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的维持治疗。而在DESTINY-Breast09中，患者持续接受T-DXd联合帕妥珠单抗治疗的中位时间约为3.5年。
“我们需要弄清楚是否真的需要让患者长期接受这种药物治疗，因为这会给患者带来相当大的毒性，我们希望为患者避免这种情况，”Isaacs博士评论道。
她还指出，DESTINY-Breast03研究确立了T-DXd单药在二线治疗中的中位PFS为28.8个月。因此，对她来说，这引发了几个问题：“我们是否必须对所有人都先使用T-DXd？我们能否使用T-DXd联合帕妥珠单抗作为诱导治疗，然后转为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的维持治疗，从而为患者提供更好的生活质量？”
预计随着时间的推移，我们将获得更多信息，以确定如何在患者中最佳使用T-DXd，以最大化其疗效，同时最大化患者的生活质量。
DESTINY-Breast09的理论基础和研究设计
T-DXd是一种针对HER2的强效抗体药物偶联物，在HER2表达水平不同的转移性乳腺癌治疗中已占据稳固地位。然而，所有T-DXd的适应症均要求患者在接受转移性或辅助治疗前已接受过某种类型的系统性治疗。
长期以来，人们一直对将T-DXd推进至转移性乳腺癌一线治疗感兴趣，而DESTINY-Breast09正是为了在随机III期试验中验证这一点而设计的。
DESTINY-Breast09是一项全球性研究，在283个研究中心共招募了1157名患者。符合条件的患者确诊为HER2阳性疾病，在转移性环境中未接受过化疗或HER2靶向治疗，且在转移性环境中接受过的内分泌治疗不超过一线。患者按原发与复发疾病、激素受体状态和PIK3CA突变状态进行分层后，按1:1:1的比例随机分配接受T-DXd单药、T-DXd联合帕妥珠单抗或THP治疗。
DESTINY-Breast09包含两个主要终点，即通过盲法独立中央评审评估的PFS：一个比较T-DXd联合帕妥珠单抗与THP，另一个比较T-DXd单药与THP。目前仍在继续收集数据，以评估T-DXd与THP的另一个主要PFS终点，以及所有治疗组的关键次要终点——总生存期。
—Kara Nyberg博士
文章来源：
https://dailynews.ascopubs.org/do/destiny-breast09-trastuzumab-deruxtecan-plus-pertuzumab-sets-new-first-line-benchmark
参考文献：
1、Baselga J，Cortés J，Kim SB，et al;CLEOPATRA Study Group.Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer.N Engl J Med.2012;366(2):109-119.
2、Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet.2023;401(10371):105-117.
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