抗体偶联药物（ADC）正在全面变革乳腺癌治疗格局，其中靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的新一代ADC德曲妥珠单抗（T-DXd），凭借在DESTINY-Breast03研究中取得的出色疗效，已成为HER2阳性晚期乳腺癌二线及以上治疗的国内外全新标准方案，并在全球超过80个国家获批相应适应证，来自不同国家的真实世界研究也使T-DXd用药证据不断丰富。本文将介绍近期发布更新结果的欧洲真实世界研究EUROPA T-DXd数据，解读T-DXd在欧洲临床实践中“抢鲜”用于HER2阳性晚期乳腺癌二线及以上治疗的临床获益。
编者按：抗体偶联药物（ADC）正在全面变革乳腺癌治疗格局，其中靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的新一代ADC德曲妥珠单抗（T-DXd），凭借在DESTINY-Breast03研究中取得的出色疗效，已成为HER2阳性晚期乳腺癌二线及以上治疗的国内外全新标准方案，并在全球超过80个国家获批相应适应证，来自不同国家的真实世界研究也使T-DXd用药证据不断丰富。本文将介绍近期发布更新结果的欧洲真实世界研究EUROPA T-DXd数据，解读T-DXd在欧洲临床实践中“抢鲜”用于HER2阳性晚期乳腺癌二线及以上治疗的临床获益。
研究背景
尽管T-DXd在DESTINY-Breast系列研究中表现亮眼，但在真实世界中的有效性与安全性仍需进一步验证，将改善药物可及性作为初衷的指定患者计划(Named Patient Programs，NPPs)，则为收集真实世界数据并产生相关真实世界证据提供了契机。2021年3月，随着T-DXd在欧盟获得有条件批准，一项相应NPP正式启动，旨在让尚无法通过常规商业化渠道或临床试验获取药物的患者，在T-DXd尚未在当地上市前获取药物，满足迫切治疗需求。
而为深入评估T-DXd在临床试验环境之外的实际应用情况，此次EUROPA T-DXd研究在西班牙、意大利和爱尔兰三国，存在通过NPP接受（或正在接受）T-DXd二线及以上治疗治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者的研究中心开展，以评估T-DXd的有效性与安全性。
研究设计
研究设计与真实世界数据收集
EUROPA T-DXd（NCT05458401）是一项多中心、国际性、观察性、单臂数据收集研究，旨在评估T-DXd在常规临床实践中，用于既往接受过≥2轮HER2靶向治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者；研究依托T-DXd的NPP计划进行，受试者在入组前已由医生独立决定接受T-DXd治疗。根据NPP方案，T-DXd用药剂量为5.4 mg/kg Q3W，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，治疗期间允许通过暂停、减毒或停药管理不良反应。当T-DXd在其所在国家上市时，患者被要求停止NPP下的治疗并转为接受商业化药物供应。
研究通过定制化的Zelta™电子病例报告表（eCRF）收集基线及治疗期真实世界数据；基线定义为初次确诊乳腺癌至NPP下开始T-DXd治疗之间的时段，治疗期则指T-DXd首剂给药至停药或真实世界数据记录期结束（目标为首剂后14个月）。当治疗中断原因非死亡、进展、撤回数据收集知情同意或T-DXd商业化供应时，随访持续至疾病进展或真实世界数据记录期结束。数据源自患者医疗记录和常规医疗就诊，由主治医生或其授权人员记录在eCRF中。研究设计内置了追溯收集所有数据的选项，以纳入在签署知情同意前已停止治疗的患者；对于治疗仍在进行的患者，基线数据为追溯录入，停药和随访数据则在相关时间点前瞻性收集。
入组患者
研究入组受试者为经NPP计划治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，且既往接受过≥2轮HER2靶向治疗；HER2阳性定义为IHC 3+或IHC 2+且ISH阳性。在入组前，必须已穷尽替代治疗途径（包括招募参加T-DXd临床试验）。所有受试者入组前需签署知情同意书或获得伦理委员会的知情同意豁免。
研究终点及真实世界数据收集终点
数据收集的主要目标是评估真实世界治疗中断时间（rwTTD），定义为从NPP中T-DXd启动至因任何原因停药的时间；次要终点涵盖真实世界临床环境下的既往HER2靶向治疗模式、T-DXd停药原因、不良事件（AE）、T-DXd启动前的恶心/呕吐预防性治疗，以及真实世界无进展生存期（rwPFS，定义为T-DXd启动至疾病进展或死亡的时间）；总生存期（OS）作为探索性终点纳入分析。
安全性报告
安全性评估采用MedDRA标准术语进行。为符合药物警戒法规，医生需通过安全性报告表和针对性问卷报告严重及非严重AE，AE报告不进入eCRF数据库，但中心需遵循当地法律法规进行自发报告。NPP收集的治疗紧急不良事件（TEAE）剔除了与疾病进展及转移相关的术语。
统计分析
主要终点rwTTD的样本量基于指数分布模拟计算，预设中位停药时间为10、14和18个月，模拟显示200–300例样本量可提供可接受的精确度。统计分析在全分析集（等同于安全性分析集）中进行，采用Kaplan-Meier法估算生存分布并绘制生存曲线，利用Brookmeyer和Crowley方法计算中位数及其95%置信区间。在数据截止时仍在治疗或转为商业供应的患者在相关时间点进行删失。以描述性统计既往治疗模式、停药原因及呕吐预防措施。rwPFS同样采用Kaplan-Meier法进行估算，并针对基线疾病特征进行亚组分析及竞争风险敏感性分析，利用Aalen-Johansen估计量评价累积发生率。转为商业供应的患者在NPP最后日期删失，撤回同意者在停药或最后一次就诊日期中较早者删失。
研究结果
患者人口统计学与基线疾病特征
2022年11月22日至2023年12月1日期间，来自三个国家的20个中心共入组256例患者（意大利172例，西班牙54例，爱尔兰30例），所有患者均在NPP下接受了T-DXd治疗，患者中位年龄为55岁（范围：30–91岁），启动T-DXd治疗时的中位体重为65kg（范围：39–104 kg）。患者中67.6%（173例）为激素受体（HR）阳性肿瘤，大部分HER2 IHC评分为3+（63.7%，163例）或2+（30.9%，79例），39.8%（102例）为ISH阳性。
99.2%（254例）的患者曾接受单抗类HER2靶向药治疗，其中53.1%（136例）曾接受HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗；HER2靶向治疗主要在转移性阶段使用（98.0%，251例），靶向辅助治疗和新辅助治疗使用分别占28.5%（73例）和18.0%（46例）。患者既往在任何阶段接受过的中位HER2靶向治疗线数为3，在转移性疾病阶段的中位治疗线数亦为3。
患者去向
至2024年3月28日数据截止时，5.1%（13例）患者仍在NPP下接受T-DXd治疗，另外94.9%（243例）患者已停止NPP下的治疗，停药的主要原因包括疾病进展（46.1%，112例）和患者转为商业化供应（30.0%，73例）。研究中位随访时间为11.9个月（范围：0.0–33.7个月），共报告39例死亡，其中94.9%（37例）与疾病相关。
结局评估
接受T-DXd治疗的256例患者中位rwTTD为13.0个月（95%CI:11.2，15.2），事后敏感性分析中位rwTTD则为13.3个月（95%CI:11.3，15.3），伴有/不伴有肝转移患者的中位rwTTD分别为10.0个月和16.0个月，伴有/不伴有肺转移患者的中位rwTTD分别为13.7个月和12.2个月，伴有/不伴有淋巴结转移患者的中位rwTTD分别为14.8个月和11.7个月，伴有/不伴有骨转移患者的中位rwTTD分别为11.0个月和15.2个月。
△研究全人群的rwTTD
全人群的中位rwPFS为15.2个月（95%CI:11.9，17.3），事后敏感性分析结果保持一致；伴有/不伴有脑转移患者的中位rwPFS分别为14.8个月和15.2个月；伴有/不伴有肝转移患者的中位rwPFS分别为11.0个月和17.3个月；伴有/不伴有肺转移患者的中位rwPFS分别为15.7个月和14.8个月；伴有/不伴有淋巴结转移患者的中位rwPFS分别为17.0个月和13.6个月；伴有/不伴有骨转移患者的中位rwPFS分别为11.3个月和17.1个月。
△研究全人群的rwPFS
患者OS数据尚不成熟，经Kaplan-Meier分析的6个月、12个月和18个月OS率分别为91.3%、84.9%和82.2%。
安全性评估
在启动T-DXd治疗前，共有80.9%（207例）的患者接受了预防性呕吐方案，其中大多数采用双联（57.0%）或三联（28.5%）方案。通过药物警戒系统，33.2%（85例）的患者报告了TEAE，9.4%（24例）报告了严重TEAE；恶心（7.0%，18例）是唯一发生率超过5%的TEAE。TEAE导致12.9%（33例）的患者停止T-DXd治疗，4.3%（11例）出现剂量暂停。
共2.7%（7例）的患者被记录发生间质性肺病（ILD），其中5例为2级及以下，3例导致停药，1例导致剂量暂停；肺炎发生率为3.5%（9例），其中3例导致停药，5例导致剂量暂停。此外，中性粒细胞减少和射血分数下降的报告率分别为2.3%和0.8%。5.9%（15例）患者出现导致死亡的TEAE，其中大多数与癌症或全身状况恶化相关，其他导致死亡的TEAE包括：ILD/肺炎（2例）、坏死性筋膜炎伴中性粒细胞减少及感染性休克（1例）、心肌梗死（1例）和心源性死亡（1例）。
△研究安全性及耐受性简要汇总
讨论
作为首个在欧洲多国开展的大规模真实世界研究，EUROPA T-DXd研究结果显示，T-DXd在真实世界临床实践中的中位rwTTD和rwPFS分别达到13.0个月和15.2个月，疗效数据与DESTINY-Breast01/02/03等关键性临床研究结果高度一致，且无论患者是否存在基线脑转移，均能观察到明确临床获益，展现了T-DXd在临床实践复杂环境下的治疗价值。尽管研究报告的停药率偏高，可能由于研究设计中“从NPP计划转为商业供应”的非临床因素干扰，但T-DXd的rwTTD与rwPFS数据与DE-REAL等其它真实世界研究结论保持一致。
在安全性方面，T-DXd表现出良好的耐受性，TEAE发生率总体可控。由于约80.9%的患者在启动治疗前接受了规范的呕吐预防措施，最常见的恶心发生率仅为7.0%，远低于既往未常规使用预防方案的研究数据，备受关注的ILD发生率（2.7%）亦较低且大多程度轻微。
总而言之，EUROPA T-DXd研究结果为T-DXd在真实临床实践中的应用提供了进一步支持，而随着T-DXd向更广泛的治疗场景拓展，后续也需持续收集相应真实世界数据，明确T-DXd的临床应用价值。
参考文献：
Saura C，Wildiers H，Bianchini G，et al.European experience of patients with HER2-positive advanced/metastatic breast cancer accessing trastuzumab deruxtecan through a named patient program:the EUROPA T-DXd study.Front Oncol.2025;15:1650981.Published 2025 Oct 14.doi:10.3389/fonc.2025.1650981
CN-20260507-00004
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