真实世界研究证实新型抗HER2 ADC治疗HER2阳性晚期乳腺癌高效且安全。

 

乳腺癌（Breast cancer，BC）目前仍是全球女性癌症相关发病率和死亡率的主要原因，临床上对持续优化治疗策略的需求始终迫切。在各种亚型中，人表皮生长因子受体2阳性（Human epidermal growth factor receptor 2-positive，HER2+）s乳腺癌约占病例总数的15%至20%，其生物学行为具有高度侵袭性。尽管历史上HER2阳性转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，mBC）的预后较差，但随着靶向HER2的单克隆抗体（Monoclonal antibodies）以及随后抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates，ADCs）的发展，患者的临床结果得到了显著改善。

 

新型抗HER2 ADC由曲妥珠单抗（Trastuzumab）主链通过四肽可裂解连接子与强效拓扑异构酶I抑制剂（Topoisomerase I inhibitor）细胞毒性有效载荷偶联而成。在DESTINY-Breast01和DESTINY-Breast02[1]试验中，新型抗HER2 ADC在三线及后线治疗中确立了疗效；而DESTINY-Breast03[2]试验则证明了其作为二线疗法优于恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab emtansine，T-DM1）。安全性方面，新型抗HER2 ADC表现出可控的毒性特征，但也存在间质性肺疾病（Interstitial lung disease，ILD）等需要严密监测的风险。

 

虽然临床试验结果令人瞩目，但随机对照试验的数据可能无法完全涵盖日常实践中患者的异质性。真实世界证据（Real-world evidence）对于验证试验结果、识别安全信号和优化治疗路径至关重要。目前大多数新型抗HER2 ADC的真实世界数据来自高收入地区，中低收入国家（Lower-middle-income countries，LMICs）的相关证据相对匮乏。为了评估新型抗HER2 ADC在土耳其mBC患者中的表现，土耳其肿瘤学组开展了这项涵盖27个中心的大型研究。本文对其主要内容进行概述，供读者参考。

 

 

本研究是一项多中心、观察性、回顾性队列研究，由土耳其肿瘤学组（Turkish Oncology Group）发起。入组患者为2021年1月至2025年1月期间在土耳其27个三级肿瘤中心接受新型抗HER2 ADC治疗的mBC患者。入组标准包括：年龄≥18岁；病理确诊为mBC；HER2阳性（定义为免疫组织化学[IHC]3+或IHC 2+伴荧光原位杂交[FISH]阳性）；在转移性阶段至少接受过一个周期的新型抗HER2 ADC治疗；临床记录完整。排除标准包括临床数据不全、HER2状态未知或不确定、同时参加其他临床试验。

 

 

研究人员通过各机构电子健康记录系统提取数据，变量包括：人口统计学信息（年龄、绝经状态）、美国东部肿瘤合作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态评分、既往全身治疗史（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）、转移部位（骨、肺、肝、脑）以及新型抗HER2 ADC进展后的首选方案。治疗方案为每3周一次5.4 mg/kg的新型抗HER2 ADC静脉输注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

 

 

主要终点为真实世界无进展生存期（Real-world progression-free survival，rwPFS）和真实世界总生存期（Real-world overall survival，rwOS）。rwPFS定义为从启动新型抗HER2 ADC治疗到影像学确认疾病进展或任何原因死亡的时间；rwOS定义为从治疗开始到任何原因死亡的时间。次要终点包括客观缓解率（Objective response rate，ORR）、疾病控制率（Disease control rate，DCR）、安全性（AE分级参照CTCAE 5.0版）以及后续线治疗的rwPFS。ORR定义为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的比例，DCR定义为CR、PR或疾病稳定（SD）的比例。

 

 

使用描述性统计总结基线特征。生存结局采用Kaplan-Meier方法估算，并使用对数秩检验（log-rank test）比较组间差异。针对治疗线数、激素受体（HR）状态、ECOG评分、HER2表达水平和脑转移情况进行亚组分析。使用多变量Cox回归模型评估rwPFS的独立预测因子。

 

 

本研究队列最终纳入了269名HER2阳性mBC患者，中位随访时间为12.9个月。队列特征显示：全体患者均为女性，中位年龄为49岁（四分位距[IQR]：42-59），其中84.4%的患者年龄小于65岁，55.8%处于绝经前或围绝经期状态。66.2%的患者ECOG评分为0，33.8%为1-2分。50.6%为新发转移性疾病，49.4%为早期复发转移。HR阳性占64.3%，HR阴性占35.7%。HER2 IHC 3+者占73.2%，IHC 2+/ISH+者占26.8%。所有患者（100%）均接受过曲妥珠单抗，91.4%接受过帕妥珠单抗，63.9%接受过T-DM1。新型抗HER2 ADC在二线使用占29.4%，三线占30.5%，四线及后线占40.1%，既往治疗中位线数为2线。常见受累部位包括骨（56.9%）、肺（40.9%）、肝（33.8%）和脑部（21.6%）。

 

表1患者基线特征

 

 

在随访期内，共有100名（37.2%）患者出现进展，61名（22.7%）患者死亡。全体人群的中位rwPFS为17.9个月（95%CI：13.3-22.5），6个月和12个月的rwPFS率分别为86%和66%。中位rwOS为35.7个月（95%CI：27.8-43.6），12个月和24个月的OS率分别为83%和62%。二线使用新型抗HER2 ADC的中位rwPFS显著优于三线或后线（p<0.001）。ECOG 0分者的rwPFS为20.4个月，显著优于评分≥1分者的14.9个月（p=0.029）。既往接受过T-DM1治疗患者的rwPFS显著缩短（p=0.004）。年龄、HR状态、HER2状态、绝经状态和脑转移在rwPFS上未见统计学显著差异。经多因素调整后，治疗线数（≥4线vs<4线）是唯一的独立预测因子（HR 2.23；p=0.001）。二线或三线治疗的中位rwOS尚未达到（NR），四线及后线治疗为19.7个月（p<0.001）。伴脑转移患者的中位rwOS显著短于无脑转移患者（29.2个月vs NR，p=0.004）。在256名可评估缓解的患者中，ORR为71.4%，CR为14.9%，PR为56.5%。DCR为95.2%。二线治疗的ORR最高，达85.9%，DCR为98.7%。原发性耐药率为6.7%，中位至最佳缓解时间为3.9个月（IQR：1.9-7.9）。

 

图1

 

图2

 

图3

 

 

共有184名患者（68.4%）发生了任何级别的毒性，3级或以上毒性发生率为14.5%（39名患者）。发生率居前的是恶心（所有级别39.8%；≥3级4.1%）、中性粒细胞减少（33.1%；≥3级6.3%）、贫血（31.2%；3级0.7%）和脱发（30.5%）。呕吐（20.1%）和血小板减少（18.2%）也较常见。射血分数下降报告2例（0.7%），其中1例为3级。ILD总发生率为7.8%（21例），其中3级及以上事件4例（包括1例致死性5级事件）。14.4%的患者需要减少剂量，剂量减少不影响rwPFS和rwOS结局。3.3%的患者因AE永久停药。针对12名1级ILD患者重新给药后，20%再次出现ILD。

 

 

在进展的100名患者中，51%接受了后续全身治疗。后续方案分布：最常用的是单一化疗（25.5%）和化疗联合抗HER2药物（25.5%）。其他包括化疗联合TKI（9.8%，如拉帕替尼或奈拉替尼）、图卡替尼（Tucatinib）组合（7.8%）、内分泌治疗（11.8%），以及后续使用T-DM1或戈沙妥珠单抗（各占5.9%）。后续PFS获益：后续治疗方案的中位rwPFS为6个月（95%CI：3.9-8.2个月）。基于抗HER2药物与非抗HER2药物方案之间的rwPFS无显著差异（p=0.802），前期对新型抗HER2 ADC的缓解状态亦不影响后续rwPFS（p=0.389）。

 

图4

 

 

本项多中心研究提供了新型抗HER2 ADC在土耳其mBC真实世界人群中广泛应用的疗效与安全性证据。研究发现，新型抗HER2 ADC在真实世界中的rwPFS（17.9个月）和缓解率（ORR 71.4%）与DESTINY-Breast01等核心试验高度一致，甚至优于此前部分欧美国家的真实世界报道。

 

研究的关键价值在于揭示了治疗线数对获益的决定性影响，证实了新型抗HER2 ADC在二线使用相较于更后线能带来更长久的生存优势。同时，研究明确了其在脑转移、HR阳性及阴性等不同分子亚型中的广泛活性。安全性方面，整体风险分布符合预期，尽管发生了1例致死性ILD，但多数ILD为1-2级，且通过早期识别和管理，部分患者可在康复后成功再次用药。

 

对于临床实践而言，这些发现支持在中低收入国家的日常诊疗中常规应用新型抗HER2 ADC，并强调了尽早干预的重要性。未来仍需在后新型抗HER2 ADC时代的最佳排序策略和耐药机制领域开展更多探索，以进一步优化mBC患者的全程管理。

 

【参考文献】

 

1.Modi S，Saura C，Yamashita T，et al.Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer.N Engl J Med.2020;382(7):610-621.

 

2.Hurvitz SA，Hegg R，Chung W-P，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet.2023;401(10371):105-117.

 

3.Real-world outcomes of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2+metastatic breast cancer:Turkish oncology group multicenter study.Ther Adv Med Oncol.2026 Mar 13;18:17588359261430583.

 

CN-20260507-00002

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