在妇科肿瘤治疗步入化疗、靶向、免疫及ADC药物并存的多元化时代，化疗作为全身治疗重要策略之一，在综合治疗中占有不可或缺的地位。而化疗所致中性粒细胞减少（CIN）及发热性中性粒细胞减少症（FN），会导致化疗减量、延迟甚至中断，进而影响远期生存，抗肿瘤治疗相关不良反应的管理日益成为临床关注的核心议题。《肿瘤瞭望》特邀山东大学齐鲁医院姜洁教授接受专访，结合《妇科肿瘤药物治疗不良反应管理指南》，就我国妇科肿瘤CIN/FN的管理现状、关键流程、新型升白药物的临床价值及未来发展方向进行了深度解读。
编者按：在妇科肿瘤治疗步入化疗、靶向、免疫及ADC药物并存的多元化时代，化疗作为全身治疗重要策略之一，在综合治疗中占有不可或缺的地位。而化疗所致中性粒细胞减少（CIN）及发热性中性粒细胞减少症（FN），会导致化疗减量、延迟甚至中断，进而影响远期生存，抗肿瘤治疗相关不良反应的管理日益成为临床关注的核心议题。《肿瘤瞭望》特邀山东大学齐鲁医院姜洁教授接受专访，结合《妇科肿瘤药物治疗不良反应管理指南》，就我国妇科肿瘤CIN/FN的管理现状、关键流程、新型升白药物的临床价值及未来发展方向进行了深度解读。
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《肿瘤瞭望》：化疗在提升妇科肿瘤疗效的同时，也带来了骨髓抑制管理的挑战。目前我国妇瘤领域CIN/FN的管理现状如何？有哪些临床挑战？
姜洁教授：目前我国妇瘤领域CIN/FN的管理现状呈现出以下特点：
第一，认知程度参差不齐。由于医疗资源分布不均衡，不同地区、不同级别医院的医护人员对CIN/FN的认知存在显著差异[1]。大型三甲医院能够依托丰富的学术资源和前沿研究，从发病机制到预防策略、诊断治疗方案做到较为精准把握；而部分基层医院信息获取渠道有限、学术交流匮乏，导致对CIN/FN重视不足，诊断和处理上存在较多误区。
第二，预防措施应用差异大。预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是降低CIN/FN发生风险的重要手段。然而，在目前的诊疗过程中，仍有很多风险评估掌握不足、G-CSF使用相对保守的情况发生，导致部分中高风险患者错失预防良机，增加了FN的发生几率。
第三，监管体系不完善，院外管理薄弱。规范的血常规监测和及时随访是早期发现CIN/FN的关键。然而，临床工作中医务人员工作繁重、患者依从性差等问题普遍存在。部分医院虽然建立了化疗血常规监测制度，但监测频率和时间节点把握不够精准；对于门诊化疗患者，院外监测和管理更是缺乏有效的跟踪机制。
面对上述现状，临床实践中仍面临三大核心挑战：一是不同妇科肿瘤类型、不同分期、不同治疗方案下的FN风险各异，且缺乏针对我国妇瘤患者的特异性评估模型，对个体化的精准风险评估困难。二是药物选择的挑战：升白药物种类繁多，每种药物的疗效、安全性、给药方式及成本效益各不相同；FN患者的抗生素选择在缺乏明确病原学依据的情况下要经验性用药。三是患者教育与管理难题，患者对CIN/FN认知普遍不足，自我监测能力欠缺，加之高龄因素、文化程度、地域差异显著等，院外随访管理难以落实到位。应对如此之多临床挑战，需加强学术交流、建立精准风险评估模型、完善监测体制、规范治疗方案、强化患者教育与管理等工作。
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《肿瘤瞭望》：《妇科肿瘤药物治疗不良反应管理指南》对骨髓抑制的预防策略进行了细化，请您解读关键管理流程？
姜洁教授：指南将关键管理流程分为关键五步：
第一步：风险评估。在首次化疗前，结合化疗方案、药物剂量、患者相关危险因素（年龄、体能、既往放化疗史、合并症等）及疾病相关因素（肿瘤类型、分期、骨髓受累情况等），对FN发生风险进行全面评估。
第二步：预防性使用G-CSF。根据风险评估结果使用G-CSF，如阿格司亭α等。预防又分为一级预防和二级预防。一级预防是指首次使用具有骨髓抑制作用的化疗药物后24～72小时内预防性使用G-CSF，适用人群包括：①接受FN高风险化疗方案的患者；②接受FN中风险化疗方案且伴有≥1项自身危险因素的患者；③低危但伴有≥2项危险因素的患者。二级预防是指在第2个及后续每个化疗周期前，若前一周期在未预防性使用G-CSF的情况下发生了FN或剂量限制性中性粒细胞减少性事件（因中性粒细胞计数过低或G-CSF治疗天数不足影响化疗给药剂量和时机），则本周期化疗后应预防性使用G-CSF。
第三步：CIN的治疗。对于已发生≥3级中性粒细胞减少的患者，应给予短效rhG-CSF治疗，剂量为3～5μg/kg，每日1次，皮下或静脉注射，直至中性粒细胞绝对计数（ANC）恢复至2.0×10?/L以上。对于预防性使用长效G-CSF后仍发生FN者，因其血药浓度仍较高，一般不建议常规追加G-CSF；仅对持续重度骨髓抑制者可酌情考虑追加。
第四步：抗生素预防与感染管理。高危患者（ANC＜0.5×10?/L预计持续＞7天，或FN合并肝肾功能障碍）应立即启动广谱抗生素治疗。48～72小时后根据临床表现及微生物学结果重新评估，感染控制后可考虑抗生素降级策略，以减少耐药、改善预后。
第五步：支持治疗与患者教育；包括营养支持、口腔护理、控制恶心呕吐及疼痛管理等，同时加强对CIN患者的教育，提高自我管理能力。
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《肿瘤瞭望》：在预防性应用G-CSF时，指南推荐了第四代高活性G-CSF改构体阿格司亭α，作为最新上市的长效G-CSF，其有怎样的特点？
姜洁教授：阿格司亭α是全球首个HSA（人血清白蛋白）融合技术结合毕赤酵母发酵工艺的第四代长效G-CSF。其采用的G-CSF分子是经过特定氨基酸位点改构的高活性突变体，其比活性是天然rhG-CSF的2-4倍，促中性粒细胞增殖和释放的能力更优[2]。阿格司亭α采用人血清白蛋白（HSA）融合技术替代传统聚乙二醇（PEG）修饰，代谢途径明确，无PEG蓄积带来的潜在肾脏损伤风险。
与Fc融合蛋白类G-CSF相比，阿格司亭α不涉及IgG2 Fc段，因而避免了Fc段可能引发的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）以及Fc受体介导的额外免疫反应[3]。阿格司亭α是全球首个使用毕赤酵母发酵技术制备的长效G-CSF。毕赤酵母系统不产生内毒素，不含致病病毒，避免了哺乳动物细胞表达系统（如CHO细胞）的病毒污染风险和原核表达系统（如大肠杆菌）的内毒素污染问题，从生产工艺源头保障了药品安全性[4-5]。
阿格司亭αIII期临床研究最终成功达到非劣效性终点，证实其在疗效层面与现有标准长效G-CSF相当；值得关注的是，在第二周期阿格司亭α组的FN发生率更快降至0，2-4周期整体FN发生率显著低于对照组，较对照组缩短各周期3-4级中性粒细胞减少的持续时间最多达46.7%，发生率降低最多达42.4%。同时，阿格司亭α安全性和耐受性良好，多种ADR如疼痛背痛等发生率低于对照组[3]，为临床提供了全新选择。
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《肿瘤瞭望》：您认为妇瘤领域中性粒细胞减少管理未来还有哪些值得探索的方向？
姜洁教授：尽管当前妇科肿瘤CIN/FN管理已取得一定进展，但仍有许多方向值得深入探索。
现代妇科肿瘤治疗已进入多种治疗模式并存的多元化时代。我们不仅需要关注传统化疗引起的中性粒细胞减少，还应对各类新型抗肿瘤药物所致的中性粒细胞减少进行系统规范管理。通过积极研发如前所述的第四代长效G-CSF等创新治疗药物，推进更适合临床的单药或联合治疗策略，助力指南迭代，以满足新型抗肿瘤药物带来的CIN/FN管理需求。
多学科协作（MDT）模式也将为CIN全程管理提供有力支撑，需建立包括妇科肿瘤医生、血液科医生、药剂师、营养师、心理医生等在内的常态化跨学科团队，打破学科壁垒，从多维度为患者制定更优的个体化方案。通过MDT深度聚焦患者的精准化风险预测与分层，构建个体化风险预测模型，同时依托多方力量积极推动院外监测与患者教育工作，全方位优化CIN/FN管理。
最后，还需开展大规模、多中心的前瞻性临床研究，深入探索中性粒细胞减少的发生机制、预防及治疗方法，从而提高研究结果的可靠性与普适性。这些研究将为制定更科学、更规范的G-CSF使用策略，提供更坚实的循证医学证据，最终实现更优的临床管理。
结语
随着最新《妇科肿瘤药物治疗不良反应管理指南》的发布，我国妇科肿CIN/FN管理正步入规范化、精准化、全程化的新阶段。以阿格司亭α为代表的第四代长效G-CSF，凭借其创新的结构设计和优异的临床数据，疗效更强、控制更稳、安全性佳，为临床提供了理想选择。未来，随着风险评估模型的优化、新型药物管理路径的建立、院外监测技术的普及以及MDT协作的深化，我们有望将CIN/FN的管理更加规范化和精准化，真正实现让患者“活得更长、活得更好”的治疗愿景。
▌参考文献：
[1]中国肿瘤化疗相关骨髓抑制及临床管理现状调研报告(2023)
[2]Okabe M，et al.In vitro and in vivo hematopoietic effect of mutant human granulocyte colony-stimulating factor.Blood.1990 May 1;75(9):1788-93
[3]Wang B et al.8MW0511，a novel，long-acting granulocyte-colony stimulating factor fusion protein for the prevention of chemotherapy-induced neutropenia:final results from the phase III clinical trial.Breast Cancer Res.2025;27:71.
[4]Karbalaei M，Rezaee SA，Farsiani H.Pichia pastoris:A highly successful expression system for optimal synthesis of heterologous proteins.J Cell Physiol.2020 Sep;235(9):5867-5881.
[5]Stanley P.Chinese hamster ovary cell mutants with multiple glycosylation defects for production of glycoproteins with minimal carbohydrate heterogeneity.Mol Cell Biol.1989 Feb;9(2):377-83
姜洁教授
山东大学齐鲁医院妇产科
妇科肿瘤综合治疗专业主任
主任医师，教授，博士研究生导师
中国抗癌协会子宫体肿瘤专业委员会副主委
中国预防医学会生殖健康分会常委
山东省医学伦理学学会妇科肿瘤专业委员会主任委员
山东省医学会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
山东省疼痛医学会卵巢癌多学科专委会副主任委员
山东省免疫学会微生态免疫分会副主任委员
美国托马斯杰弗逊大学医学院癌症中心高级访问学者
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