2026年美国癌症研究协会（AACR）年会于4月17日至22日在美国圣地亚哥举行。大会吸引超过22，000名参会者，收录摘要逾9500篇，全面展示了全球在肿瘤基础研究、转化医学及早期药物开发领域的最新进展。抗体药物偶联物（ADC）再次成为本届会议上最受瞩目的前沿阵地，中国创新药企同样表现亮眼。根据会上公布的首次人体I期试验（NCT06932094）数据，新型Claudin 6（CLDN6）靶向ADC药物QLS5132在铂耐药卵巢癌（PROC）患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，且未受安全性问题的制约。
2026年美国癌症研究协会（AACR）年会于4月17日至22日在美国圣地亚哥举行。大会吸引超过22，000名参会者，收录摘要逾9500篇，全面展示了全球在肿瘤基础研究、转化医学及早期药物开发领域的最新进展。抗体药物偶联物（ADC）再次成为本届会议上最受瞩目的前沿阵地，中国创新药企同样表现亮眼。根据会上公布的首次人体I期试验（NCT06932094）数据，新型Claudin 6（CLDN6）靶向ADC药物QLS5132在铂耐药卵巢癌（PROC）患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，且未受安全性问题的制约。[1]
为何将CLDN6作为治疗靶点进行研究？
CLDN6在上皮细胞紧密连接的形成和细胞极性的维持中发挥关键作用，参与干细胞向上皮细胞的分化。CLDN6在卵巢癌、肺癌等实体瘤中高表达，提示预后不良，而在健康组织中表达极少。CLDN6的生物学特性支持将其作为靶点，因其在肿瘤中高表达而在正常组织中极少表达。
QLS5132是一种高度选择性的靶向CLDN6的ADC，临床前研究显示其在铂耐药卵巢癌中具有更宽的治疗窗和强大的疗效。
这项评估QLS5132抗肿瘤活性及安全性的试验是如何设计的？
研究入组患者年龄至少18岁，经组织学或细胞学确诊为晚期实体瘤，且标准治疗失败或无标准治疗可用，ECOG体能状态评分为0或1。[2]
在剂量递增阶段，采用加速滴定设计并结合贝叶斯最优区间法，患者分别接受1.6 mg/kg（n=1）、3.2 mg/kg（n=4）、4.8 mg/kg（n=12）、5.6 mg/kg（n=8）或6.4 mg/kg（n=3）的QLS5132静脉给药，每3周一次（Q3W）。
在剂量扩展阶段，铂耐药卵巢癌患者（队列1）被随机分配接受4.8 mg/kg或5.6 mg/kg的QLS5132。队列2、3、4、5分别入组非小细胞肺癌（NSCLC）、胃/胃食管结合部肿瘤、其他实体瘤以及经免疫组化（IHC）染色CLDN6低表达或零表达的实体瘤患者。
截至2026年1月21日，队列1已入组28例铂耐药卵巢癌患者。中位随访时间为2.2个月（IQR:0.9–3.7），22例患者（78.6%）仍在治疗中。
铂耐药卵巢癌队列的中位年龄为57.5岁（范围49–76岁）。大多数患者ECOG体能状态评分为1分（n=23；82.1%），为卵巢癌（n=26；92.9%），而非输卵管癌（n=2；7.1%），既往接受过贝伐珠单抗（n=25；89.3%）和PARP抑制剂（n=22；78.6%）治疗。大约半数患者（n=12；42.9%）IHC检测CLDN6为阳性。既往治疗中位线数为3（范围1–6）。
QLS5132在铂耐药卵巢癌中的早期疗效信号
在这项研究中，各剂量水平均观察到缓解，其中≥4.8 mg/kg剂量组活性最高。
具体而言，客观缓解集中在3.2–6.4 mg/kg剂量组，可评估患者在4.8 mg/kg剂量下客观缓解率（ORR）达55.6%，在≥3.2 mg/kg剂量下疾病控制率（DCR）达100%。
在疗效可评估人群（n=18）中，客观缓解率（ORR）为50.0%（95%CI:26.0%–74.0%），其中9例部分缓解（PR）发生在3.2 mg/kg（n=2）、4.8 mg/kg（n=5）和6.4 mg/kg（n=2）剂量组。总体疾病控制率（DCR）为94.4%（95%CI:72.7%–99.9%）。
“QLS5132在晚期铂耐药卵巢癌患者中展现了显著的抗肿瘤活性，”研究作者、浙江省肿瘤医院副院长、主任医师朱滔博士表示。“QLS5132耐受性良好，尤其是在潜在的推荐2期剂量（RP2D）水平下，具有更宽的治疗窗。”
QLS5132的缓解是否持久？
已显现持久性信号，在获得部分缓解（PR）的9例患者中，有5例缓解维持超过3个月，部分超过6个月，提示可能存在暴露-缓解关系，需要更长随访。“3.2 mg/kg剂量水平治疗的患者PR已维持超过6个月，提示更高剂量水平可能产生更持久的抗肿瘤活性，”朱滔博士表示。
进一步按剂量水平评估缓解情况时，4.8 mg/kg剂量治疗组的ORR为55.6%（95%CI:21.2%–86.3%），包括5例PR，DCR为100%（95%CI:66.4%–100%）。在≥3.2 mg/kg剂量治疗组，ORR为52.9%（95%CI:27.8%–77.0%），共9例PR，DCR为100%（95%CI:80.5%–100%）。
免疫组化（IHC）检测显示CLDN6蛋白低表达或不可检出的患者仍显示临床缓解。虽然CLDN6表达不可检出的患者中观察到2例PR，但样本量有限，无法得出明确结论，样本量限制了关于生物标志物依赖性和患者选择策略的推断。
所有剂量水平的中位相对剂量强度为99.8%（范围48.5%–102.5%）。
该药物的安全性特征如何？
毒性反应主要为1–2级胃肠道及血液学不良事件；未报告间质性肺病、眼毒性或发热性中性粒细胞减少症，药代动力学显示剂量比例暴露，半衰期>5.5天，可支持每3周一次（Q3W）给药。
具体而言，6.4 mg/kg剂量组发生1例剂量限制性毒性，为4级血小板计数降低，后恢复至基线水平。未达到最大耐受剂量，无治疗相关不良事件（TRAE）导致死亡或停药。
在所有剂量水平（n=28）中，92.9%（n=26）的患者发生TRAE，其中32.1%（n=9）为≥3级。严重TRAE发生率为3.6%（n=1），导致给药延迟和剂量降低的TRAE发生率分别为14.3%（n=4）和10.7%（n=3）。常见的TRAE为胃肠道和血液学不良事件，大多为1级或2级。
发生率≥30%的任何级别TRAE包括恶心（85.7%）、食欲减退（60.7%）、乏力（53.6%）、贫血（46.5%；≥3级，7.1%）、血小板计数降低（35.7%；≥3级，14.3%）、中性粒细胞计数降低（39.3%；≥3级，10.7%）、白细胞计数降低（42.9%；≥3级，7.1%）、呕吐（39.3%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（39.3%）和γ-谷氨酰转移酶升高（32.1%）。
未发生间质性肺病、眼毒性或发热性中性粒细胞减少症，脱发、骨痛、背痛、感觉减退和口腔黏膜炎的发生均不超过1例。
药代动力学评估揭示了什么？
在剂量范围内，药物暴露量随剂量成比例增加；平均消除半衰期超过5.5天，支持每3周一次给药方案。
此外，循环中游离有效载荷与ADC总暴露量（AUC）的平均摩尔比低于0.2%，表明药物在靶外非特异性释放极少。
就RP2D而言，研究者观察到，在≥4.8 mg/kg剂量水平下，药物的谷浓度（Ctrough）已达到小鼠PA-1模型中产生疗效所需的暴露水平。
在该研究中，铂耐药卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌及其他癌种队列的入组仍在进行中。
参考文献
1.Xiang Y，Song Z，Li J，et al.A first-in-human phase 1 trial of a novel claudin 6(CLDN6)-targeting antibody drug conjugate(ADC)QLS5132 in patients(pts)with platinum-resistant ovarian cancer.Presented at:2026 American Association for Cancer Research Annual Meeting;April 17-22，2026;San Diego，CA.Abstract CT037.
2.Phase 1 clinical study of QLS5132 monotherapy in advanced solid tumors.ClinicalTrials.gov.Updated April 23，2025.Accessed April 27，2026.https://clinicaltrials.gov/study/NCT06932094
京公网安备 11010502033352号