编者按：抗体偶联药物（ADC）可通过肿瘤细胞表面特异的蛋白表达实现化疗药物的精准递送，是目前药物研发的热点。近期，European Journal of Cancer杂志发表了针对Nectin-4的抗体偶联药物——Enfortumab vedotin(EV)后线治疗晚期实体瘤，包括肺癌患者的疗效及安全性。

 

研究背景：鳞癌和非鳞癌约占非小细胞肺癌的20~30%和40~60%，含铂双药化疗联合免疫检查点抑制剂强化治疗并进行免疫检查点抑制剂的维持，是这部分患者的标准治疗。Nectin-4蛋白在多种实体瘤细胞膜表面进行表达，Enfortumab vedotin是一款针对Nectin-4的抗体偶联药物药物，其偶联的细胞毒类药物为MMAE。该药单药或联合帕博利珠单抗已经获批用于转移性尿路上皮癌的治疗。一项多中心、II期临床研究评估了该药在实体瘤中的疗效，本研究报道了该药后线治疗鳞癌或非鳞癌患者的疗效及安全性。

 

研究方法：这是一项开放标签、多中心、多队列、II期临床研究，评估Enfortumab vedotin单药或联合帕博利珠单抗在转移性实体瘤中的疗效及安全性。队列3和队列4纳入经治的转移性鳞癌及非鳞、非小细胞肺癌患者，研究采用贝叶斯最优设计，在20例患者入组完成后，进行一次期中分析并基于研究者评估的肿瘤响应率决定是否进行后续患者的入组。基于研究假设，鳞癌和非鳞癌患者在完成20例患者入组后，至少有2例和3例患者出现客观响应，才会进一步入组并满足40例患者的入组需求，若最终分析时，至少7例和10例患者有客观响应，认为药物有活性。患者既往接受含铂双药化疗及免疫检查点抑制剂治疗后出现疾病进展，无论患者Nectin-4蛋白表达水平均允许入组。药物的治疗剂量为1.25 mg/kg，第1/8/15天给药，每28天为一个周期，主要研究终点为研究者评估的ORR，次要研究终点为DCR、DoR、PFS和OS，研究每8周进行一次疗效评估。

 

研究结果：鳞癌和非鳞癌队列分别入组23例和45例患者，鳞癌队列的中位年龄65周岁，13%的患者既往接受过三线及以上治疗，95.7%的患者接受过紫杉醇类药物治疗。

 

鳞癌患者第一阶段入组时，仅有1例患者出现客观响应，基于期中分析结果，研究被提前终止。该队列的中位随访时间10.6个月，ORR为4.3%，DCR为60.9%，中位PFS和中位OS为3.5个月和8.2个月。非鳞癌患者在首次期中分析时，3例患者出现客观响应，因此，进一步入组至40例，但最终缓解的患者小于预设标准。患者整体ORR为14%，DCR为67.4%，中位PFS和中位OS分别为4.1个月和10.5个月。经过中位23.5个月的随访更新，患者的中位OS为13.0个月，ORR为16.3%。

 

患者PFS结果

 

鳞癌和非鳞癌患者，全因、任何级别不良反应发生率分别为95.7%和97.7%，严重治疗相关不良反应发生率分别为17.4%和11.6%，无患者因不良反应而导致死亡事件出现。较常见的3度不良反应包括恶心(8.7%和0%)以及斑丘疹(4.3%和7.0%)。

 

研究结论：尽管未达到预设的疗效终点，但支持Enfortumab vedotin在部分选择的非鳞、NSCLC患者中开展进一步研究。

 

 

抗体偶联药物是近年来药物研发的热点，部分药物已经获批临床应用。围绕Nectin-4这个药物靶点，今年ASCO年会公布了另外一款针对该靶点的ADC药物——SHR-A2102后线治疗实体瘤的疗效及安全性。与Enfortumab vedotin不同的是，该药偶联的细胞毒类药物为I型DNA拓扑异构酶抑制剂。该研究是一项1期剂量爬坡临床试验，纳入组织病理学确认的晚期实体瘤患者。患者无标准治疗且需要Nectin-4蛋白表达阳性。符合入组标准的患者，给予2 mg/kg、4 mg/kg、6 mg/kg、8 mg/kg或10 mg/kg的药物治疗，最终，选择6 mg/kg或8 mg/kg并分别在非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌及其他实体瘤中进行扩展。在非小细胞肺癌患者队列中，EGFR突变非鳞、非小细胞肺癌患者，野生型非鳞、非小细胞肺癌患者以及鳞癌患者分别入组70例、56例和63例患者，分别有47.1%、44.6%和14.3%的患者既往接受过三线及以上治疗，分别有25.7%、78.6%和87.3%的患者既往接受过免疫治疗，分别有98.6%、83.9%和39.7%的患者既往接受过靶向药物治疗。从整体安全性来看，该药物的耐受性良好，3度以上治疗相关不良反应发生率为45.3%，严重不良反应发生率为19.8%，因不良反应而导致治疗中断、剂量降低及永久性终止治疗的比例分别为27.9%、13.8%和0.5%，间质性肺炎的发生率为0.3%。

 

该药物在突变型非小细胞肺癌患者中展示了更好的疗效。携带EGFR突变的非鳞、非小细胞肺癌患者的ORR和DCR分别为43.5%和84.1%，野生型非鳞、非小细胞肺癌患者的ORR和DCR分别为25%和72.7%，鳞癌患者ORR和DCR分别为25%和100%。在突变型非鳞、非小细胞肺癌患者中，6 mg/kg和8 mg/kg的中位PFS分别为8.5个月和5.7个月；在野生型非鳞、非小细胞肺癌患者中，6 mg/kg和8 mg/kg的中位PFS分别为2.6个月和4.3个月。鳞癌患者的6 mg/kg和8 mg/kg的中位PPS分别为4.4个月和6.0个月。

 

患者ORR结果

 

另外一个靶点——TROP-2靶点ADC药物同样火热。2025年，芦康沙妥珠单——一款针对TROP-2靶点的ADC药物，二线及三线治疗非鳞、非小细胞肺癌患者的疗效及安全性数据陆续公布。在二线研究，即OptiTROP-lung-04研究中，接受靶向治疗耐药的患者按1:1的比例随机分为芦康沙妥珠单抗(5 mg/kg，Q2W)或标准剂量含铂双药化疗。主要研究终点为PFS。最终，芦康沙妥珠单抗组和化疗组均入组188例患者，基线脑转移患者占比分别为17.6%和19.1%，两组中位PFS分别为8.3个月和4.3个月，HR=0.49，12个月PFS率分别为32.3%和7.9%，两组中位OS分别为未达到和17.4个月，HR=0.60，P=0.0001。ORR分别为60.6%和43.1%，DCR分别为87.2%和80.3%。两组3度以上治疗相关不良反应发生率分别为58.0%和53.8%，严重治疗相关不良反应发生率为9%和17.6%。

 

两组PFS(二线)

 

2025年ASCO公布了该药三线治疗耐药以后患者的数据，即OptiTROP-LUNG-03研究数据。该研究纳入携带EGFR敏感突变且接受靶向治疗及含铂双药化疗后出现疾病进展的患者，按2:1的比例随机分为标准剂量芦康沙妥珠单抗或多西他赛治疗，主要研究终点为ORR。最终，两组分别入组91例和45例患者，ORR分别为45.1%和15.6%，P=0.0004，DCR分别为75%和27%，两组中位OS均未达到，HR=0.49，P=0.007；两组中位PFS分别为6.9个月和2.8个月，HR=0.30，3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为56%和71.7%，严重治疗相关不良反应发生率分别为16.5%和41.3%。

 

两组PFS(三线)

 

但ADC药物在耐药患者中的研发并非一帆风顺，今年ASCO年会公布的针对HER-3的ADC遭遇了失败，尽管在前期临床研究中，该药物展示了一定的抗肿瘤活性及较长的PFS。该研究纳入既往接受靶向治疗后出现疾病进展的患者，按1:1的比例随机分为HER3-DXD(5.6 mg/kg，每三周一次)或含铂双药化疗。主要研究终点为PFS。最终，两组均入组293例患者，基线脑转移占比分别为35.8%和32.4%，中位PFS分别为5.8个月和5.4个月，9个月PFS率分别为29%和19%，HR=0.77，P=0.011，ORR分别为35.2%和25.3%，DCR分别为80.5%和75.8%，3度以上治疗相关不良反应发生率分别为57.9%和46.1%，两组中OS分别为16.0个月和15.9个月，HR=0.98。

 

两组PFS(二线)

 

目前，ADC类药物所面临的普遍问题是缺乏标志物指导。虽然有针对不同靶点的药物获批临床，但相关靶点并不能预测患者的疗效；此外，不同药物的3度以上不良反应普遍在50%以上，安全性有待于进一步提高。

 

参考文献：1.Kei M，Trevor F，Joaquina B，Ioana B，Noriko Y，Todd G，Leena G，Toshihiro K，Naomi F，Jason K，Seema G，Shubin L，Michele W，Srinivasu P，Ryan D，Changting M，Tejas P，et al.Enfortumab Vedotin in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer after Disease Progression on Platinum-and PD-1/PD-L1 Inhibitor-Containing Regimens:Phase 2 International Multicenter EV-202 Study.[J]，European Journal of Cancer，2025，227