成熟的红细胞作为人体内唯一无细胞核的血细胞，长期以来被简单视为氧气和二氧化碳的运输工具。然而，它是否暗藏我们尚未知晓的生物学功能？能否在肿瘤诊断中扮演意想不到的角色？2025年12月，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士与武汉大学中南医院谢丛华教授、易宗毕教授领衔的研究团队在Advanced Science上发表了题为“Red Blood Cells Internalize Extracellular DNA via Apoptotic Bodies with Clinical Relevance to Cancer Patients”的原创研究成果，首次系统揭示了成熟红细胞能够主动摄取细胞外游离DNA，并鉴定出“凋亡小体”是肿瘤DNA进入红细胞的关键载体。这一发现不仅拓展了对红细胞生物学功能的认知，更为液体活检领域开辟了一个全新的DNA来源——红细胞来源DNA（rbcDNA），在肿瘤负荷监测与疗效评估中展现出独特的临床潜力。
编者按：成熟的红细胞作为人体内唯一无细胞核的血细胞，长期以来被简单视为氧气和二氧化碳的运输工具。然而，它是否暗藏我们尚未知晓的生物学功能？能否在肿瘤诊断中扮演意想不到的角色？2025年12月，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士与武汉大学中南医院谢丛华教授、易宗毕教授领衔的研究团队在Advanced Science上发表了题为“Red Blood Cells Internalize Extracellular DNA via Apoptotic Bodies with Clinical Relevance to Cancer Patients”的原创研究成果，首次系统揭示了成熟红细胞能够主动摄取细胞外游离DNA，并鉴定出“凋亡小体”是肿瘤DNA进入红细胞的关键载体。这一发现不仅拓展了对红细胞生物学功能的认知，更为液体活检领域开辟了一个全新的DNA来源——红细胞来源DNA（rbcDNA），在肿瘤负荷监测与疗效评估中展现出独特的临床潜力。
Take Home Message
1、成熟红细胞可主动内化细胞外DNA，颠覆了其作为单纯无核细胞的传统认知。
2、凋亡小体是肿瘤DNA进入红细胞的关键载体。
3、携带肿瘤DNA的红细胞会发生氧化损伤、形态改变并被加速清除，可能导致脾脏局部免疫抑制。
4、虽然rbcDNA检测驱动突变灵敏度不及cfDNA，但其丰度与肿瘤负荷和疗效相关，为液体活检提供了新的维度。
反常现象：无核红细胞的“DNA之谜”
研究团队首先在肺癌患者的成熟红细胞中观察到了一个反常现象：这些本该“清空家当”的无核细胞内部，竟然检测到了DNA的存在。首先，共聚焦显微镜显示，肺癌患者红细胞内的DNA（Hoechst染色，蓝色）呈均匀弥散分布，与有核细胞（如PC9肺癌细胞）的集中核型模式截然不同。作者通过银染聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）和原子力显微镜（AFM）观察，发现红细胞内的DNA主要由独特的短片段构成。在进一步的定量测序中，作者采用牛津纳米孔测序技术对rbcDNA进行全景分析，证实其片段大小分布明显区别于白细胞基因组DNA，主要以短片段（<1 kb）和中长片段（1-8 kb）为主。
这些证据确凿地表明：成熟红细胞并非DNA的“荒原”，而是携带着一套独特的、片段化的DNA“密码”。
△共聚焦显微镜图像：左侧显示肺癌患者成熟红细胞（用红细胞标志物CD235a标为黄色）内均匀分布的DNA（Hoechst染色为蓝色）；右侧为有核的PC9肺癌细胞作为对比，DNA集中在细胞核内。
来源追踪：DNA从何而来？凋亡小体浮出水面
这些DNA片段究竟源自何处？是红细胞自身的残留，还是从外界“搬运”而来？为了解开这个谜题，研究人员展开了一系列精巧的体内外实验。
研究人员首先进行体内捕获，在肺癌细胞系（PC9）构建的小鼠CDX模型的红细胞内检测到了来自人源肿瘤的DNA，并且其含量与小鼠体内的肿瘤负荷呈正相关。这直接证明了循环中的红细胞能够在体内捕获并携带肿瘤释放的DNA。进一步的体外验证，将人红细胞与肺癌细胞（PC9，A549）共培养，或仅仅与肿瘤细胞培养上清共孵育，红细胞的DNA荧光信号均显著增强。更令人信服的是，当红细胞与携带特定EGFR L858R突变的肿瘤细胞共培养后，Sanger测序在红细胞DNA中检出了同样的突变序列。这证实了红细胞具备摄取胞外肿瘤DNA的能力。
那么，DNA是如何进入红细胞的？研究团队将目光投向了细胞凋亡过程中产生的“凋亡小体”。实验发现，用肿瘤细胞来源的凋亡小体处理红细胞，能最有效地提升其内部DNA含量；而如果用DNA酶预先处理凋亡小体破坏其DNA，则此效应消失。这锁定了凋亡小体是红细胞摄取肿瘤DNA的主要“运输工具”。
△DNase I处理实验：左侧柱状图显示，用凋亡小体处理红细胞，其DNA信号显著高于无凋亡小体的上清组。右侧柱状图对比显示，用DNA酶破坏凋亡小体内的DNA后，其提升红细胞DNA信号的能力几乎完全消失。
变化和影响：DNA的进入如何改变红细胞？
承载了外源DNA的红细胞，自身会经历怎样的变化？其变化又会对机体产生何种影响？
研究人员首先通过扫描电镜和透射电镜观察其形态与功能损伤，结果显示被肿瘤凋亡小体“侵袭”后的红细胞发生了显著病变：出现亨氏小体、形态不规则（棘形红细胞、中心扁平或球形化）、膜结构破坏。这些红细胞内部活性氧水平升高，发生氧化应激，并通过分泌囊泡释放膜表面的磷脂酰丝氨酸（一种“吃掉我”信号）。在大鼠模型中，这些经过凋亡小体处理的红细胞在回输体内后6小时内被快速清除，主要通过脾脏巨噬细胞吞噬。
深入研究发现，被清除的红细胞并未引发强烈的全身炎症反应，反而在脾脏局部导致了免疫抑制微环境。RNA测序分析显示，脾脏组织中与炎症和先天免疫相关的通路被下调。这提示肿瘤可能通过“污染”红细胞并促进其清除，间接削弱机体局部免疫监视。
临床价值：rbcDNA vs.cfDNA，谁是更好的biomarker？
既然红细胞能携带肿瘤DNA，那么将其用于临床检测（液体活检）潜力如何？研究团队将其与当前的主流标志物——循环游离DNA（cfDNA）进行了头对头比较。本研究纳入了71例肺部疾病患者的血液样本进行分析，其中绝大多数（69.0%）为III-IV期晚期肺癌患者，真实反映了临床实践中液体活检主要应用的场景。在这批样本中，有19例患者进一步接受了高深度靶向测序，用于进行rbcDNA与cfDNA的精细比对。
研究结果显示，在检测EGFR驱动突变方面，高深度靶向测序显示，rbcDNA的敏感性（50%）和特异性（73.3%）均低于cfDNA（75%和100%）。数字PCR进一步证实，rbcDNA中肿瘤突变DNA的绝对拷贝数远低于cfDNA。这表明，rbcDNA并非驱动突变检测的理想替代物。然而，rbcDNA展现出其他方面的临床相关性。其浓度水平与肿瘤负荷指标（如淋巴结转移N2-3期、远处转移M1期、肿瘤最大径>30mm）显著正相关。在动态监测中，rbcDNA水平的变化与肿瘤标志物CA125及疾病控制率（DCR）具有良好的一致性。这意味着，rbcDNA丰度有望成为监测肿瘤负荷和治疗反应的潜在新型标志物。
甲基化来源解析发现，rbcDNA中的短片段与cfDNA高度同源，可能代表摄取的肿瘤DNA；而中长片段更多来源于红细胞前体细胞的核残留。对靶向测序数据的建模估算，仅有约4%-27%的rbcDNA序列来源于cfDNA，这解释了其肿瘤信号稀释的原因。
△图左：rbcDNA与cfDNA检测EGFR L858R突变性能的对比柱状图。图右：rbcDNA浓度与经典肿瘤标志物CA125水平存在显著正相关。
总结和展望：打开一扇新的大门
这项研究从根本上改变了我们对成熟红细胞的认知：它不仅是运输工，还可能扮演着细胞外DNA“清道夫”或“存储器”的角色。凋亡小体作为关键介质，将肿瘤信息传递给红细胞，这一过程在影响红细胞自身存活的同时，也可能参与了肿瘤相关的免疫调节和贫血发生。该研究为红细胞生物学和肿瘤液体活检领域同时注入了新的活力。未来，优化rbcDNA的提取与富集方法、探索其在不同癌种中的应用价值、以及深入研究红细胞-凋亡小体互作在肿瘤微环境和癌症相关贫血中的作用，都将是从这一颠覆性发现中孕育出的全新研究方向。
▌参考文献：
Zeng Z，Yi Z，Hu J，et al.Red Blood Cells Internalize Extracellular DNA via Apoptotic Bodies with Clinical Relevance to Cancer Patients.Adv Sci(Weinh).Published online January 4，2026.doi:10.1002/advs.202511408
徐兵河院士
中国工程院院士，肿瘤学家，北京协和医学院长聘教授、教学名师
现任先进医用材料与医疗器械全国重点实验室主任，国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任，乳腺癌创新药物研发及转化研究北京市重点实验室主任。兼任中国抗癌协会标准建设委员会执行主任、肿瘤内科专业委员会、乳腺癌专业委员会、肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员，北京肿瘤学会和北京乳腺病防治学会理事长。曾任中国医学科学院肿瘤医院内科主任。长期致力于恶性肿瘤，特别是乳腺癌的临床诊疗、科研、医工交叉研究及抗肿瘤新药研发，获国家科技进步二等奖、何梁何利基金科技进步奖、全国创新争先奖等多个重要奖项。
谢丛华教授
武汉大学中南医院肿瘤医院院长、肿瘤生物学行为湖北省重点实验室主任、教授、博士生导师
国务院特殊津贴专家、湖北省医学领军人才工程培养对象暨湖北名医工作室负责人。
长期从事肺癌的放射治疗、免疫治疗、化学治疗、靶向治疗及其综合治疗的相关工作，在放疗联合免疫机制及临床应用、放射性损伤的分子机制及防治策略等方面有深入的研究，已发表相关论文100余篇，其中多篇以第一/通讯作者发表于JAMA Oncology、Annals of Oncology、Nature Communications、Cancer Communications等高水平期刊，主持国家自然科学基金项目8项、国家重点研发项目课题1项、湖北省重点研发项目1项，获全国创新争先奖1项、湖北省科技进步一等奖3项，获国家发明专利3项。
易宗毕教授
武汉大学中南医院，乳腺与泌尿肿瘤科
副主任医师、副研究员、硕士研究生导师
肿瘤学博士，毕业于北京协和医学院（清华大学医学部）
湖北省青年拔尖人才
武汉大学中南医院单细胞技术与肿瘤液体活检中心，副主任
博鳌肿瘤创新研究院，副秘书长
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专业委员会，委员
全国乳腺癌防治协作组，委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研专业委员会，委员
中国民族卫生协会民族医药卫生标准专业委员会，委员
中国罕见病联盟第一届委员会，委员
湖北省临床肿瘤学会青年委员会，常务委员
Cancer Innovation、The Innovation杂志，青年编委
以第一或通讯作者在Signal Tiransduct Target Ther、Cell Rep、Cancer Lett、Eur J Cancer、Int J Cancer等杂志发表SCI论文20余篇。主持国家自然科学基金、国家科技重大专项项目骨干、武汉市曙光计划项目等。获得“北京市优秀毕业生”、“中国肿瘤学大会青年优秀论文一等奖”、“华夏医学科技奖二等奖”、“麒麟科学技术奖”、“武汉英才”等?
京公网安备 11010502033352号