自“魔法子弹”的概念首次被提出以来，抗体药物偶联物（ADC）历经百年探索，现已成为肺癌精准治疗领域继靶向治疗和免疫治疗后的又一重要突破。凭借其“精准靶向与高效杀伤”相结合的特性，ADC的治疗应用正从后线稳步向一线及更早阶段拓展，展现出覆盖肺癌全病程的治疗潜力。2025年，ADC在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域取得了系列关键进展，多个靶点药物实现了里程碑式的临床突破。在这一进程中，中国的研究团队与创新药企发挥了重要作用，推动多个研发项目从全球跟进迈向同步引领。

 

值此岁末之际，《肿瘤瞭望》特别邀请中国药科大学附属南京天印山医院宋勇教授系统回顾2025年ADC在肺癌领域重要临床进展，分析当前面临的主要挑战，并对未来的发展方向进行展望。

 

 

 

人表皮生长因子受体2（HER2）是NSCLC的重要驱动基因之一，其变异形式包括基因突变、扩增和蛋白过表达。在NSCLC中，HER2突变约占2%-4%，既往缺乏有效的靶向手段，传统化疗与免疫治疗效果有限，抗HER2单抗及泛HER抑制剂对生存期的改善也不显著。近年来，随着ADC等创新药物的突破，HER2突变NSCLC的治疗格局已被重塑，正式迈入精准治疗时代。

 

 

德曲妥珠单抗（T-DXd）：作为HER2突变肺癌领域首个获批的HER2靶向ADC，其在后线治疗中表现出显著疗效。2025年世界肺癌大会（WCLC）发布的中国桥接研究DESTINY-Lung05的最终分析数据显示[1]，在72例HER2突变患者中，中位随访20.2个月时，独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）达56.9%，中位无进展生存期（PFS）为9.9个月，24个月PFS率为31.2%；中位总生存期（OS）为21个月，24个月OS率为39.7%。中枢神经系统无进展生存期（CNS-PFS）中位数为15.5个月，显示其对脑转移的良好控制能力。目前，T-DXd已被纳入《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2025版）》[2]，成为晚期HER2突变NSCLC二线治疗中唯一的I级推荐方案，确立了核心治疗地位。

 

 

瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）：我国自主研发HER2 ADC药物SHR-A1811在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会公布的HORIZON-Lung研究显示[3]，该药治疗HER2突变晚期NSCLC的ORR为74.5%，中位PFS达11.5个月，疾病控制率（DCR）高达98.9%。即使在伴有基线脑转移的患者中，其ORR仍达87.5%，中位PFS为11.3个月，显示出良好的颅内病灶控制能力。对于既往接受HER2 TKI治疗失败的患者，ORR依然维持在81.8%，为后线治疗提供了新选择。安全性方面，整体耐受性良好，间质性肺病（ILD）发生率较低（总体8.5%，≥3级仅1.1%），因不良反应导致的治疗中止率仅为2.1%。该药目前已纳入国家医保目录，显著提高了药物的可及性。

 

TQB2102：TQB2102是一款国产双特异性抗体药物偶联物（ADC），可同时靶向HER2蛋白的ECD2及ECD4两个非重叠表位。在2025年WCLC大会上公布的II期研究（TQB2102-II-03）初步结果显示[4]，在HER2异常以及HER2合并EGFR突变的NSCLC患者中均表现出治疗潜力。在51例可评估疗效的患者中，总体部分缓解（PR）率为62.7%，其中HER2突变、HER2扩增/过表达以及HER2/EGFR双异常队列的ORR分别为61.1%、44.4%和100%。结果表明，TQB2102在HER2突变型及HER2/EGFR双异常NSCLC患者中疗效显著，且安全性总体可控，值得进一步开展联合治疗方案及生物标志物驱动的深入研究。

 

在NSCLC中，c-MET的异常表达包括过表达（高达70%）、扩增（0.7%-21%）和14号外显子跳跃突变（METex14跳突，2%-3%）。c-MET扩增可能导致EGFR突变NSCLC的获得性耐药，METex14跳突可使用MET抑制剂治疗，而c-MET蛋白过表达目前缺乏有效的靶向手段。

 

Teliso-V（Telisotuzumab vedotin）：首个在NSCLC中获批的c-MET靶向ADC药物，于2025年5月14日获FDA批准用于治疗既往接受过治疗的c-Met蛋白过表达、EGFR野生型非鳞NSCLC成人患者。?2025年欧洲肺癌大会（2025 ELCC）上公布的LUMINOSITY研究II期数据显示，在c-MET高表达人群中，ICR评估的ORR为34.5%，中位PFS为5.5个月，中位OS为14.3个月[5]。目前III期TeliMET NSCLC-01试验正在进行，旨在比较Teliso-V与多西他赛在该人群中的疗效。

 

 

靶向滋养层细胞表面抗原2（Trop-2作为一种跨膜糖蛋白，在包括肺癌在内的多种肿瘤中过表达，并与不良预后相关，已成为ADC开发的热门靶点。TROP2 ADC在NSCLC治疗中展现出巨大潜力，尤其为EGFR-TKI治疗耐药的EGFR突变晚期NSCLC患者提供了新选择。

 

Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）：其III期关键研究TROPION-Lung01表明，在经治晚期NSCLC患者中，Dato-DXd相比多西他赛显著延长了PFS（中位PFS：4.4个月vs.3.7个月；HR=0.75），这一获益在携带可靶向基因突变的非鳞癌患者中尤为突出（中位PFS：5.7个月vs.2.6个月；HR=0.35）。尽管OS未显示显著差异，但Dato-DXd展现了差异化的安全性特征[6]。随后，针对驱动基因阳性患者的II期TROPION-Lung05研究显示，在既往接受过靶向及含铂化疗后进展的患者中，Dato-DXd组的ORR达35.8%，其中EGFR突变型患者的ORR为43.6%，中位DOR为7个月[7]。一项汇总TROPION-Lung01和TROPION-Lung05中驱动基因阳性患者的分析进一步证实了其疗效的一致性[8]。基于这些证据，Dato-DXd已获得美国FDA加速批准，用于治疗既往接受过EGFR靶向治疗和含铂化疗的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者，成为首个且目前唯一获FDA批准用于肺癌的TROP2靶向ADC。

 

此外，Dato-DXd与奥希替尼的联合治疗策略也正在探索中，旨在将治疗获益从后线治疗向更前线扩展。2025年ELCC上公布ORCHARD研究模块10中，Dato-DXd联合奥希替尼在奥希替尼耐药后治疗中也显示出潜力，患者接受Dato-DXd 6 mg/kg联合奥希替尼治疗组，ORR达36%，中位PFS为11.7个月，为耐药后治疗提供了新方向[9]。

 

芦康沙妥珠单抗(sac-TMT，SKB264)：是我国自主研发的一款靶向TROP-2的ADC。近期公布的III期研究OptiTROP-Lung04评估了该药治疗EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期NSCLC的疗效与安全性。中位随访18.9个月的结果显示，sac-TMT组的中位PFS达到8.3个月，显著优于化疗组的4.3个月（HR=0.49），疾病进展或死亡风险降低51%。中期OS分析也显示显著延长（HR=0.60）。在缓解率方面，sac-TMT组的ORR为60.6%，高于化疗组的43.1%。安全性方面，sac-TMT组的严重不良事件发生率更低（9.0%vs.17.6%），且未报告治疗相关死亡或间质性肺病事件。该结果标志着国产创新ADC在克服EGFR-TKI耐药上取得了关键突破^[10]。

 

人表皮生长因子受体3（HER3）是表皮生长因子受体（EGFR/HER）家族的重要成员。该受体在正常组织中表达水平较低，却在多种恶性肿瘤（如乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌等）中呈现高表达，其表达水平与肿瘤进展、转移及不良预后密切相关。HER3可通过介导信号通路，导致对EGFR及HER2靶向治疗的耐药。在NSCLC中，约83%的患者存在HER3表达，这使其成为一个极具临床价值但同时开发难度较高的ADC靶点。

 

iza-bren（BL-B01D1）：一种首创的EGFR×HER3双靶点抗体ADC。在2025年ESMO年会上公布的全球I期临床研究数据显示，该药在转移性或不可切除的NSCLC及其他实体瘤患者中表现出良好的抗肿瘤活性。在2.5 mg/kg剂量下，整体确认的客观缓解率（cORR）达到55.0%。其中，在NSCLC患者中cORR为42.9%（n=14），EGFR突变型与野生型患者的cORR分别为36.4%（n=11）与66.7%（n=3）。该结果初步验证了同时靶向EGFR与HER3这一双抗ADC策略的可行性，为克服现有靶向治疗耐药及治疗泛瘤种提供了新的方向^[11]。

 

 

SYS6010：一种靶向EGFR新型ADC，2025年AACR年会公布的I期研究结果显示，SYS6010治疗EGFR突变非鳞NSCLC患者的ORR达39.2%，其中单纯EGFR-TKI耐药患者的ORR高达63.2%、DCR为94.7%，显示出良好的应用前景[12]。

 

 

在驱动基因阴性NSCLC患者中，免疫治疗联合化疗目前仍是标准的一线治疗方案。近年来，以ADC和双特异性抗体为代表的创新药物，在取得后线治疗突破的基础上，正加速向一线治疗推进，有望重塑现有治疗格局。初步研究显示，ADC药物联合免疫治疗在一线治疗中已展现出潜在疗效，为该类患者提供了新的治疗方向。

 

DS8201-A-U106研究：该研究中期分析结果就初步提示了T-DXd联合免疫检查点抑制剂（ICIs）在HER2阳性（IHC 1+、2+或3+）NSCLC患者中的疗效。研究提示，T-DXd联合帕博利珠单抗在在HER2表达和突变人群中ORR分别为54.5%和66.7%，mPFS分别为15.1个月和11.3个月。值得一提的是，在初治患者中，联合方案的cORR为62.5%，mDoR为20.2个月，mPFS达23.5个月。安全性总体可控，无药物相关不良事件导致的死亡事件[13]。这一数据提示，T-DXd与ICIs在HER2阳性NSCLC的一线治疗中可能具有协同增效作用，为后续开展大规模临床研究提供了初步依据和方向。

 

紧随其后，DESTINY-Lung04 III期研究正在积极探索T-DXd一线治疗HER2突变NSCLC的疗效。

 

TROP2 ADC药物Dato-DXd联合ICIs±化疗的多种组合方案也在积极探索中，初步结果显示可观的抗肿瘤活性和可控的安全性。

 

TROPION-Lung02研究：旨在评估Dato-DXd联合帕博利珠单抗（双联方案）或在此基础上联合铂类化疗（三联方案），在无可靶向基因突变的晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）患者中的安全性与疗效[14]。

 

研究结果显示，在整体一线治疗人群中，双联与三联方案均表现出相当的抗肿瘤活性：cORR分别为55%和56%，DCR分别为88%和89%。在PFS方面，双联组整体中位PFS为11.2个月，优于三联组的6.8个月。按组织学亚型进一步分析可见，在非鳞癌患者中，双联组与三联组的中位PFS分别为11.2个月和10.8个月；而在鳞癌患者中，双联组中位PFS为10.2个月，三联组为6.7个月，提示双联方案在鳞癌患者中的生存优势更为明显。研究表明，在驱动基因阴性aNSCLC的一线治疗中，Dato-DXd联合免疫治疗（含或不含化疗）均具有临床意义的疗效与可控的安全性。尤其双联方案在缓解持久性及无进展生存方面显示出一定优势，为未来该类患者联合治疗策略的优化提供了重要参考。

 

TROPION-Lung04研究：最新结果显示，Dato-DXd联合不同免疫方案在晚期NSCLC一线治疗中均表现出良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。在队列2与队列4中，Dato-DXd联合度伐利尤单抗（两药方案）及联合度伐利尤单抗与卡铂（三药方案）的经确认ORR分别为53.3%和56.8%，DCR分别达86.7%和89.2%；非鳞癌亚组在三药方案中疗效尤为突出，ORR达66.7%。中位PFS在两药和三药方案中分别为7.3个月和8.7个月。安全性方面，≥3级TEAE发生率分别为46.7%与62.2%，常见事件包括口腔炎、贫血及中性粒细胞减少症，整体安全谱可控，未发现新的非预期信号[15]。此外，在探索性队列5中，Dato-DXd联合PD-1/TIGIT双抗Rilvegostomig也显示出鼓舞人心的疗效，所有患者的ORR为57.5%，DCR高达95.0%，且在鳞癌、非鳞癌及不同PD-L1表达亚组中均观察到缓解，进一步支持了该联合策略的临床潜力[16]。

 

EVOKE-02研究：旨在评估戈沙妥珠单抗（SG）联合帕博利珠单抗±铂类化疗一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效与安全性。结果显示，在PD-L1高表达（TPS≥50%，队列A）的患者中，SG联合帕博利珠单抗展现出显著疗效：经IRC评估，ORR达66.7%，中位PFS为13.1个月，且中位DoR尚未达到。相比之下，PD-L1低表达（TPS<50%，队列B）患者的ORR仅为29.0%，中位PFS为7.0个月，中位DoR为11.9个月。亚组分析进一步表明，在队列B中，PD-L1表达水平越低（如TPS<1%），ORR与PFS越差。探索性分析则未发现Trop-2表达水平与疗效存在显著关联。综上，SG联合帕博利珠单抗有望成为PD-L1高表达晚期NSCLC一线治疗的新选择，为患者带来生存与生活质量的改善[17]。

 

 

近年来，免疫治疗在NSCLC围术期治疗中取得重要突破，免疫联合化疗用于新辅助及后续辅助治疗已成为可手术II-III期NSCLC的标准方案。与此同时，随着ADC在晚期NSCLC领域不断取得进展，其应用边界也在逐步向早期NSCLC的围术期治疗延伸。目前，ADC药物在新辅助与辅助治疗中的应用正受到越来越多的关注。现有证据表明，化疗联合免疫治疗已显著改善可手术NSCLC患者的预后，而在此基础上加入ADC药物，有望进一步为患者带来疗效提升。

 

 

NeoCOAST-2研究：旨在评估在可切除IIA-IIIB期NSCLC患者中，durvalumab联合新型药物（olecumab、monalizumab或Dato-DXd）及化疗的围术期治疗效果。

 

结果表明，在可切除IIA-IIIB期NSCLC患者中，度伐利尤单抗联合化疗基础上加入Dato-DXd的围术期治疗可显著提升病理缓解深度，其病理完全缓解（pCR）率达35.2%，优于其他联合方案；主要病理缓解（mPR）率也呈现类似趋势。该方案手术可行性良好（手术率>93%），且安全性可控，为可切除NSCLC的围术期治疗提供了新的潜力策略[18]。

 

不同组别的pCR及mPR

 

不同PD-L1表达水平的pCR及mPR

 

不同病理类型的pCR及mPR

 

此外。TROPION-Lung12研究等III期研究正在探索ADC药物用于辅助治疗的可行性，旨在降低术后复发风险，改善长期生存。

 

 

如何筛选优势人群是ADC临床应用的关键。例如，相关研究表明TROP2定量连续评分（QCS）计算的标准化膜比例（NMR）可预测Dato-DXd的疗效：TROP2 QCS-NMR+患者的ORR和中位PFS显著优于阴性患者（ORR 32.7%vs.16.9%，PFS 6.9 vs.2.9个月）^[19]。该算法在不同实验室间显示高度一致性，有望成为可靠的伴随诊断工具。

 

 

未来ADC研发聚焦于减毒、精准、联合与新型化。新型抗体（如双特异性抗体、前抗体）、可切割连接子、新型载荷（如免疫刺激剂、蛋白降解剂）等技术创新，旨在提高疗效、降低毒性并克服耐药。

 

 

ADC与各类药物的联合具有协同潜力：

 

 

血液毒性、间质性肺病（ILD）、肝功能损伤等是ADC常见不良反应，需密切监测并积极管理。优化剂量、改进连接子稳定性、开发毒性更低的载荷是重要研究方向。

 

 

ADC药物在NSCLC治疗中已从后线走向一线，从晚期迈向围手术期，呈现全面拓展的趋势。HER2、c-MET、TROP2等靶点的ADC药物已显示出显著临床获益，尤其在EGFR-TKI耐药人群中表现突出。未来，随着生物标志物的完善、新型ADC技术的应用以及联合治疗策略的优化，ADC有望在NSCLC精准治疗中发挥更重要的作用，为患者带来更长生存和更好生活质量。

 

专家简介

 

 

参考文献：

 

1.Trastuzumab Deruxtecan in Patients From China With Pretreated HER2-Mutant NSCLC:Final Results From the DESTINY-Lung05 Study.2025 WCLC.P2.10.12.

 

2.《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2025版）》.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.

 

3.Lu S，Li Z，Wang Y，et al.Abstract CT009:SHR-A1811，a HER2-directed antibody-drug conjugate(ADC)，in advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer(NSCLC):Updated phase 2 results from HORIZON-Lung[J].Cancer Research，2025，85(8_Supplement_2):CT009-CT009.

 

4.Rui Wan，et al.Efficacy and Safety of TQB2102，a Biparatopic HER2-Targeting ADC，in HER-2 Aberrant NSCLC:A Phase II Study.2025 WCLC PT2.10.04.

 

5.Nicolas Girard，et al.Telisotuzumab vedotin monotherapy in patients with previously treated c-Met protein–overexpressing non-squamous EGFR wildtype advanced NSCLC:Updated analysis of the LUMINOSITY trial.

 

2025 ELCC，Abstract 18P.

 

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