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新靶点、新希望:泛AKT抑制剂在多种实体瘤中显出应用前景

作者:肿瘤瞭望   日期:2017/7/28 10:17:59  浏览量:21549

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肿瘤暸望:磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT信号通路的异常激活在癌症中十分常见,该通路调节肿瘤细胞的生存和增殖,其活性异常不仅能导致细胞恶性转化,而且与肿瘤细胞的迁移、黏附、肿瘤血管生成以及细胞外基质的降解等相关。

PI3K/AKT通路中的PTEN、PIK3R1、PIK3CA、AKT和mTOR等多个重要调控节点突变都会对肿瘤的发展产生影响。目前,针对这条通路的靶向药物主要是PI3K抑制剂和mTOR抑制剂。
 
AKT基因是人类染色体中的鼠类胸腺瘤病毒致癌基因同源物,具有三种亚型。该基因编码一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,处于PI3K/AKT信号转导通路核心部位。大规模基因组学研究发现,亚型AKT1的功能获得性突变可见于多种恶性肿瘤,其中E17K位点突变频率最高。
 
AKT抑制剂已经在临床探索多年,但还没有针对AKT1突变型肿瘤进行过临床研究,可能最大的难题在于AKT1 E17K突变广泛存在于多种肿瘤,低发且缺少明确的指向性。
 
为了找到对AKT抑制剂直接敏感的肿瘤亚组人群,探索肿瘤起源对药物敏感性的影响,来自多个国家的研究者联合开展了一项多队列“篮子”研究(basket study),初步评估口服泛AKT抑制剂AZD5363治疗AKT1突变实体瘤的安全性和有效性。同时,研究者对肿瘤组织标本及血液样本进行基因检测,以发现可能有效预测作用的分子因素。
 
研究概况
 
该研究共纳入58例继往重度治疗(中位≥5方案)过的晚期实体瘤患者,主要终点是安全性,次要重点包括无进展生存(PFS)和缓解情况等。58例患者中,AKT E17K突变者52例,其余无E17K突变或未检测。
 
对于52例E17K突变肿瘤患者,ER阳性乳腺癌中位PFS为5.5个月,妇科肿瘤为6.6个月,其他实体瘤为4.2个月。
 
从缓解率来看,52例E17K突变肿瘤患者中,ER阳性乳腺癌(n=4),子宫内膜癌(n=2),宫颈癌(n=1),三阴性乳腺癌(n=1)和肺腺癌(n=1)经确认达到部分缓解;另外还有2例ER阳性乳腺癌,1例三阴性乳腺癌和1例肛管腺癌虽可作为(未经确认的)部分缓解。
 
此外,研究中观察到1例AKT非E17K突变卵巢癌患者,按照RECIST标准评估处于疾病稳定状态,持续达14个月。
 
 
对生物标志物的探索性分析发现,AKT E17K突变等位基因不平衡表达与更长的PFS相关(HR=0.41, P =0.04),这种获益趋势与PI3K通路热点突变的出现相吻合(HR=0.21,P =0.045)。另一方面,血液中AKT1 E17K突变型cfDNA持续下降与PFS(HR=0.18, P =0.004)和缓解率(P=0.025)改善相关。
 
AZD5363治疗缓解并不严格限于cfDNA检出AKT1 E17K突变者,最常见的≥3级不良事件是高糖血症(24%)、腹泻(17%)和皮疹(15.5%)。
 
典型病例
 
 
上图患者为ER阳性、HER2阴性伴E17K突变的晚期乳腺癌肝转移,基线状态(Baseline)可见明显的肝内转移灶。经过6周AZD5363治疗后影像学复查,肝转移灶明显缩小,提示疾病出现缓解。
 
下方曲线为血液中肿瘤相关cfDNA的动态检测。与治疗缓解相对应,基线时cfDNA最高,治疗6周后大幅下降,随后一直处于低位。
 
小结
 
这项多队列“篮子研究”选择突变型AKT1作为治疗靶点,初步验证了AZD5363在多种晚期恶性肿瘤中的治疗前景。
 
与之前的 “篮子研究”主要利用传统设计扩大适应症不同,该研究表明即使某种驱动基因在人群中的突变频率很低,也可以富集一定的患者开展新型靶向药物临床研究。
 
更为重要的是,动态监控肿瘤组织和血液中的基因突变信息,能够及时反馈治疗效果和耐药情况,指导后续药物选择,进一步提高了临床试验的精准性。
 
文献参考:Hyman DM, et al. [J]. J Clin Oncol, 2017,35(20):2251-2259. 
 

版面编辑:洪山  责任编辑:马翔


mTOR抑制剂胸腺瘤

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